血清促甲狀腺激素受體抗體和甲狀腺球蛋白抗體與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后發生甲狀腺功能減退的相關性

張新

天津市第二醫院內分泌科 (天津 300150)

甲狀腺功能亢進是臨床常見的自身免疫性疾病，以甲狀腺激素合成或分泌過量為主要病理表現，需及時進行治療。臨床針對甲狀腺功能亢進患者的治療方案主要包括藥物治療及碘131治療。有研究表明，碘131聯合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進患者具有療效確切、起效快、復發率低等優點，但長期應用會引起甲狀腺功能減退，病情嚴重患者需長期使用甲狀腺激素治療，增加了患者的身心負擔[1]。經分析，甲狀腺功能亢進患者在治療后發生甲狀腺功能減退的原因眾多，目前尚無明確定論。但有研究表明，促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)可直接作用于甲狀腺細胞膜上的促甲狀腺激素受體(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)抗體，與TSHR結合后，可抑制甲狀腺功能，與甲狀腺功能減退的發生密切相關[2]。此外，當甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)與甲狀腺球蛋白結合后，亦會引起一系列反應，導致甲狀腺細胞被破壞，造成各種甲狀腺疾病[3]。鑒于TRAb、TGAb水平與甲狀腺功能及甲狀腺細胞的關系，推測兩者可能與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲疏咪唑治療后發生甲狀腺功能減退有關，本研究即就此進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年5月天津市第二醫院收治的105例甲狀腺功能亢進患者作為研究對象，其中男40例，女65例；年齡22～55歲，平均(35.25±3.17)歲。本研究方案經過天津市第二醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：符合《內科學》[4]中甲狀腺功能亢進的診斷標準；患者和(或)家屬簽署知情同意書，且積極配合研究；心、肝、腎等臟器功能正常；甲狀腺功能亢進為首次發病。排除標準：入組前1個月內有激素、免疫抑制劑治療史；合并感染性疾病或傳染性疾病；對本研究藥物或碘131過敏。

1.2 方法

(1)統計一般資料：設計一般資料調查問卷，明確患者的性別、年齡、體質量、甲狀腺質量、病程、24 h攝碘率。(2)測定實驗室指標：于治療前抽取患者4～5 ml空腹外周靜脈血，采用北京白洋醫療器械有限公司生產的BY-320C型低速離心機，以3 500 r/min速度、10 cm離心半徑離心處理10 min，然后取上清液待檢；選擇美國貝克曼庫爾特公司提供的試劑盒，以化學發光免疫分析法測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、TRAb、TGAb水平。(3)治療方案：治療前利用甲狀腺B超檢查及放射性核素掃描明確患者的甲狀腺質量，測定甲狀腺攝碘率，計算碘131治療劑量[碘131治療劑量=(甲狀腺每克組織實際碘131攝取計劃量×甲狀腺總質量)/24 h甲狀腺攝碘率×100%]，并囑患者于空腹狀態下單次口服碘131；此外，予以患者口服甲巰咪唑(Merck Serono GmbH，注冊證號H20171156，20 mg)，初始劑量為10 mg/次，3次/d，連續用藥3個月，每15天復查1次甲狀腺功能、肝功能和血常規，并根據患者的癥狀改善情況及激素下降水平及時調整用藥劑量，停藥后進行為期1年的隨訪。(4)甲狀腺功能減退的診斷：停藥后每3個月復診1次，依據《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[5]中的診斷標準明確甲狀腺功能減退的發生情況，當患者血清TSH>4.2 mIU/L，伴或不伴有FT4和(或)FT3低于正常值(正常值：FT4為9～25 pmol/L；FT3為2.1～5.4 pmol/L)時為發生甲狀腺功能減退，將發生甲狀腺功能減退的患者納入發生組，其余納入未發生組。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 甲狀腺功能減退的發生率

經碘131聯合甲巰咪唑治療后，105例患者中有10例(9.52%)發生甲狀腺功能減退(發生組)，95例(90.48%)未發生甲狀腺功能減退(未發生組)。

2.2 兩組一般資料比較

發生組血清TRAb及TGAb水平均高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組性別、年齡、體質量、甲狀腺質量、甲狀腺功能亢進病程、24 h攝碘率及血清FT4、FT3、TSH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.3 血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后發生甲狀腺功能減退的相關性

將甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后發生甲狀腺功能減退情況作為因變量(1=發生、0=未發生)，將血清TRAb、TGAb水平作為自變量，經多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后甲狀腺功能減退的發生有關，血清TRAb及TGAb水平升高是引發甲狀腺功能減退的風險因素(OR>1，P<0.05)，見表2。

表2 血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后發生甲狀腺功能減退的多因素Logistic回歸分析

3 討論

碘131聯合甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進患者，不僅能夠抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，還可對甲狀腺激素的合成過程產生抑制或阻斷作用，通過降低甲狀腺相關激素水平來改善甲狀腺功能亢進患者的狀態。但在臨床實踐中，部分患者治療后會出現甲狀腺功能減退，延緩康復進程，故明確甲狀腺功能亢進患者治療后發生甲狀腺功能減退的風險因素，并采取相應的干預措施十分必要。

本研究結果顯示，發生組血清TRAb、TGAb水平均高于未發生組，提示血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后甲狀腺功能減退的發生有一定的關系；經多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后發生甲狀腺功能減退有關，且血清TRAb及TGAb水平升高是引發甲狀腺功能減退的風險因素。經分析，其原因可能在于，碘131聯合甲巰咪唑治療可促使TSHR正常接受TSH信號，并可有效減少甲狀腺細胞生成T4和T3，通過維持機體TSH、FT3、FT4等甲狀腺激素的動態平衡來改善甲狀腺功能亢進的狀態，而治療前血清TRAb高表達可引起TSH受體刺激阻斷性抗體(thyroid stimulation-blocking antibody，TSBAb)水平升高，在糾正甲狀腺功能亢進狀態后，TSBAb仍會不斷占據TSH的位置及阻斷TSH與TSHR結合，不僅會導致機體TSH水平不斷升高，而且會對甲狀腺功能產生抑制效應，導致甲狀腺細胞萎縮，繼而引發甲狀腺功能減退[6-7]；甲狀腺球蛋白是一種潛在的自身抗原，在進入血液后可刺激機體產生TGAb，隨著TGAb水平的不斷升高，其與甲狀腺球蛋白發生特異性結合后會促使抗體之間發生一系列的相互作用，從而啟動NK細胞，對甲狀腺細胞造成攻擊性破壞，引起垂體-甲狀腺軸功能障礙，反饋性抑制FT3、FT4分泌，促進TSH生成，最終導致甲狀腺功能減退的發生[8]。

綜上所述，血清TRAb、TGAb與甲狀腺功能亢進患者經碘131聯合甲巰咪唑治療后甲狀腺功能減退的發生密切相關。