某精神專科醫院2017—2019 年門診苯二氮 類藥物處方情況的回顧性分析＊

徐佩茹，陳旭

（1.濟寧醫學院精神衛生學院，山東 濟寧 272000；2.山東省精神衛生中心成癮醫學科，山東 濟南 250014）

苯二氮?類藥物（Benzodiazepines，BZDs）具有抗焦慮、鎮靜催眠等作用，其作為抗焦慮藥被廣泛應用于臨床[1]。然而，部分門診患者在醫生首次處方此類藥物后便開始自行服用，進而有可能形成對BZDs 的依賴[2]。BZDs依賴人群作為醫療機構中藥物濫用監測的重點人群，由于其數量龐大及各醫院信息化系統不統一性，以至于對BZDs 依賴人群分析的研究相對較少。本研究旨在了解某省級精神專科醫院門診處方苯二氮?類藥物片劑的情況，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

通過山東省精神衛生中心的醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）調取2017—2019 年門診處方精二類BZDs 片劑的人群及處方信息。本研究共涉及6 種BZDs 片劑，包括阿普唑侖（0.4 mg/片）、艾司唑侖（1 mg/ 片）、 奧 沙 西 泮（15 mg/ 片）、 勞 拉 西 泮（1 mg/片）、地西泮（2.5 mg/片）、氯硝西泮（2 mg/片）。本研究經過山東省精神衛生中心倫理委員會審核備案并批準。

1.2 研究方法

采用多層全部取樣法，對全部處方人群調取資料，并根據本研究的篩查工具進行逐級篩查。

1.2.1 獲取總處方人群處方信息

通過HIS 系統導出3 年內門診BZDs 片劑的處方信息，其中包括處方對象人口學資料、處方藥物名稱、藥物使用頻次、處方劑量等，建立總處方人群數據庫并進行數據分析。

1.2.2 篩查疑似藥物依賴人群

結合藥物生產企業所提供的藥物說明書和《中華人民共和國藥典》中各適應證的劑量范圍，選其抗焦慮、催眠、鎮靜這3 個適應證日最大量的算術平均值作為平均日最大量（average daily maximum dose，ADMD）。此外，根據ADMD 篩選并保留超劑量使用人群（年處方劑量/365＞ADMD），獲得疑似藥物依賴人群處方信息。6 種BZDs 藥物ADMD 數值見表1。

表1 門診六種精二類BZDs 的主要適應證劑量上限和平均日最大量（n，mg）

1.2.3 篩查藥物依賴人群

根據ICD-10 中“藥物依賴”的診斷標準設計標準化訪談綱要（表2），共分為10 個問題，其中問題一主要是明確BZDs 使用品種及是否存在多藥并用的情況；問題二主要是明確近期用藥的情況；問題三主要明確用藥目的；問題四主要明確用藥是否為遵醫囑用藥；問題五主要明確受訪者對藥物是否產生耐受性；問題六則是明確是否對藥物存在心理渴求；問題七則是明確是否存在戒斷癥狀；問題八主要是明確是否存在用藥導致的不良后果；問題九是對問題六、七的反向提問；問題十是對問題五的重復提問，如果兩個問題的回答一致，則提示受訪者的回答一致性良好。在獲取受訪者知情同意后對其進行電話訪談，當問題五、六、七、八的回答中任3 個為“是”時即可判斷為存在藥物依賴。在疑似藥物依賴人群中，借此篩選出藥物依賴人群并進行分析。

表2 標準化訪談綱要

1.3 研究流程

通 過HIS 系 統，查 詢 調 取3 年 間6 種BZDs 處方信息及使用者人口學資料，并進行統計分析；根據ADMD 數值篩選并保留疑似依賴人群；對所有疑似依賴人群在獲取知情同意后，采用固定的引導語及標準化訪談綱要進行電話隨訪。對于拒絕電話隨訪者，研究者進行記錄；對于接受電話隨訪者則完成訪談并記錄其回答情況。

1.4 質量控制

①研究開始后組織參與人員進行信息收集、信息處理篩查、電話訪談和診斷標準等相關工具使用的培訓，并統一訪談指導語和評定標準。②本研究對標準化訪談綱要在預實驗中進行信效度的檢驗，預實驗在門診失眠患者中進行，應用標準化訪談綱要采訪30 例處方BZDs 的患者，同時應用苯二氮?類藥物依賴自評量表（BDEPQ）對患者進行評估。上述預實驗發現標準化訪談綱要所發現的依賴人群與BDEPQ 得分≥34 分界定的依賴人群一致性良好，其Kappa=0.80；標準化訪談綱要中部分條目為反向提問或重復提問，經預實驗發現其結構信度一致性良好，其r=0.95。

1.5 統計學方法

使用Excel 2010 軟件建立數據庫，采用SPSS 23.0統計軟件進行數據處理、合并及分析。計量資料以（±s）表示，組間比較非參數檢驗或兩個獨立樣本t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 門診處方6 種BZDs 人群的處方情況及特征分析

2017 年BZDs 共計處方33 002 人次，2018 年共處方BZDs 35 733 人次，2019 年共處方BZDs 41 306 人次，3 年累計處方BZDs 共計110 041 人次。從總處方劑量角度分析，處方劑量最大的是奧沙西泮，其次是氯硝西泮、勞拉西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、地西泮；將總處方劑量等效價轉換為地西泮當量發現，氯硝西泮、阿普唑侖、勞拉西泮是處方量最大的3 種藥品，其次是艾司唑侖、奧沙西泮、地西泮，其中勞拉西泮的處方人次占最大比例，其次是阿普唑侖、氯硝西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、地西泮；對平均處方量（總處方劑量/處方人次）進行評估發現，奧沙西泮的平均處方量最大，其次是地西泮、氯硝西泮、艾司唑侖、勞拉西泮、阿普唑侖，見表3。處方總人群的一般人口學資料見表4，發現在處方BZDs 的患者中女性均多于男性。

表3 2017—2019 年處方總人群的匯總（n，mg 或人次）

表4 2017—2019 年處方總人群一般人口學資料（±s，n）

表4 2017—2019 年處方總人群一般人口學資料（±s，n）

年份 項目 阿普唑侖 艾司唑侖 氯硝西泮 勞拉西泮 地西泮 奧沙西泮2017 年 年齡（歲） 56.72±17.68 59.22±17.06 57.51±15.97 53.67±18.43 56.47±17.30 50.53±18.06男3 099 1 072 2 595 4 892 587 1 375女4 330 1 561 3 300 7 507 742 1 942 2018 年 年齡（歲） 55.78±18.05 58.07±17.60 56.65±15.72 52.13±18.71 55.09±17.42 49.05±18.83男3 244 1 218 2 342 5 057 603 1 913女4 747 1 795 3 138 8 077 761 2 838 2019 年 年齡（歲） 55.26±18.02 57.25±17.31 56.08±15.89 50.13±19.08 54.63±17.11 47.57±19.53男3 577 1 272 2 569 6 373 569 2 116女5 197 1 861 3 392 10 502 748 3 130 3 年總體 年齡（歲） 55.88±17.94 58.12±17.35 56.75±15.87 51.79±18.83 55.39±17.29 48.84±18.96男9 920 3 562 7 506 16 322 1 759 5 404女14 274 5 217 9 830 26 086 2 251 7 910

2.2 門診處方6 種BZDs 疑似依賴人群的處方情況及特征分析

經ADMD 篩選并保留得到BZDs 疑似依賴人群共182 例，其中男性90 例（49.5%），女性92 例（50.5%），差異不具有統計學意義（Z=0.10，P＞0.05）。阿普唑侖和氯硝西泮在單一用藥人群中占最大比例，且阿普唑侖常被用作聯合用藥，見表5。

表5 BZDs 疑似依賴人群處方情況及特征分析（±s，n）

表5 BZDs 疑似依賴人群處方情況及特征分析（±s，n）

疑似多藥依賴（n=11）總處方量 90 400 22 900 164 600 5 256 5 500 0 /年齡 59.91±13.95 60.50±13.95 56.82±14.79 44.50±31.82 58.00 / 66.55±12.19男50 4 29 2 0 0 5女48 6 31 0 1 0 6項目 阿普唑侖（n=98）艾司唑侖（n=10）氯硝西泮（n=60）勞拉西泮（n=2）地西泮（n=1）奧沙西泮（n=0）

2.3 門診處方6 種BZDs 依賴人群的處方情況及特征分析

對182 例疑似BZDs 依賴人群進行電話隨訪，32例未能完成，實際完成150 例，其中有112 例患者符合藥物依賴的診斷。BZDs 依賴人群的一般情況分析如表6 所示。在112 例BZDs 依賴患者中，使用阿普唑侖的有69 例（61.61%），使用氯硝西泮的有37 例（33.04%），使用艾司唑侖和勞拉西泮的各有1 例（0.89%），另有4 例多藥依賴，分別為阿普唑侖合并氯硝西泮2 例、阿普唑侖合并艾司唑侖2 例。對多藥依賴人群和單藥依賴人群年齡進行分析，發現多藥依賴人群的平均年齡大于各單藥依賴人群，差異具有統計學意義（t=-2.000，*P＜0.05）。

表6 BZDs 依賴人群一般情況匯總（±s，n）

表6 BZDs 依賴人群一般情況匯總（±s，n）

多藥依賴（n=4）年齡（歲） 61.17±13.65 58.65±16.00 50 25.00 / / 74.75±12.74 21～30 歲 1 1 / 1 / / /31～40 歲 3 5 / / / / /41～50 歲 11 4 1 / / / /51～60 歲 22 10 / / / / /61～70 歲 15 8 / / / / 2 71～80 歲 10 6 / / / / /＞80 歲 7 3 / / / / 2男性 36 22 0 0 / / 2女性 33 15 1 1 / / 2受教育程度（年） 5.87±3.65 6.76±4.32 12 12 / / 3.00±3.46文盲 15 8 / / / / 2小學 34 12 / / / / 2初中 13 10 / / / / /高中（中專/技校） 7 6 1 1 / / /大學 / 1 / / / / /首次用藥年齡（歲） 56.16±13.46 53.57±15.93 46 20 / / 69.50±12.79用藥年限（年） 5.01±0.98 5.08±0.92 4 5 / / 5.25±1.26項目 阿普唑侖（n=69）氯硝西泮（n=37）艾司唑侖（n=1）勞拉西泮（n=1）地西泮（n=0）奧沙西泮（n=0）

對這112 例BZDs 依賴人群進行分析發現，51～60歲這個年齡段所占比例最大，對阿普唑侖及氯硝西泮依賴人群進行分析，發現其年齡、受教育年限及首次用藥年齡的差異無統計學意義（t=0.86、Z=-1.29、t=0.89，P均＞0.05）。

3 討論

長期服用BZDs 容易導致心理或軀體的依賴，既往研究發現即使是治療范圍內劑量，服用BZDs 超過2 個月，就極有可能引起依賴，超過4 個月則發生戒斷反應的概率和強度就會明顯增加[3]。苯二氮?類藥物臨床使用專家共識（2017）[4]中建議，對于BZDs 使用者應進行動態評估，連續使用BZDs 超過4 周時需每月定期評估；因此在處方BZDs 時，無論醫師、藥師，還是患者及家屬均應謹慎并充分了解潛在的依賴風險。雖然20 世紀80 年代中期就有多個國家出版、修訂、重申關于規范苯二氮?類藥物應用的指南[5]，但長期使用（即連續使用多周）苯二氮?類藥物在許多國家是一種非常普遍的現象。近幾年國內缺乏BZDs 在人群中使用情況的大樣本研究，不合理使用BZDs 的情況仍較突出。

3.1 該院BZDs 用藥情況分析

精神專科醫院是處方苯二氮?類藥物的主要醫療機構，相對綜合醫院而言，有著較大的BZDs 處方量，且對門診處方BZDs 的使用情況缺乏一定的跟蹤和了解[6]。同時，很多門診處方者的后續用藥處于非醫囑狀態，甚至是完全憑其自我感覺而自行用藥。因此，定期對精神專科醫院BZDs 的門診使用情況進行分析具有重要臨床意義。

本研究結果發現，該專科醫院BZDs 的處方劑量及處方人次均呈逐年總體上升的趨勢，平均處方量也總體上升，這與國內外的研究結論相一致[7]，考慮原因一方面可能與焦慮、抑郁、失眠等疾病的普遍高發有關，另一方面也與普通群眾對BZDs 的了解和認可有關。此外，本研究將總處方劑量等效價轉換為地西泮當量，結果發現氯硝西泮、阿普唑侖、勞拉西泮是處方總劑量前3 位的藥品，其次是艾司唑侖、奧沙西泮、地西泮，這與既往研究有所不同[8]，但與刁俊林等[9]研究結果一致，這可能與醫院定位不同及就診患者群體不同有關，也可能與藥物特性及定價有關。奧沙西泮由于其市場價格原因使用率較低，而中長效的氯硝西泮和阿普唑侖則有著較高的使用率。本研究對處方總人群的性別和年齡進行分析發現，BZDs 使用者以女性和中老年人群為主，與既往的研究結論一致[10]，提示女性和中老年人群在出現焦慮和失眠等癥狀時，更傾向于使用苯二氮?類藥物[11]。老年人由于身體機能的退化，其對BZDs 氧化能力也下降，使之清除量減低、分布量增大，導致藥物半衰期延長、副作用增加，長期使用還可能使老年人認知功能減退[12]，因此，臨床應該對這類人群在首診處方時就格外謹慎。

同時，本研究結果還發現，BZDs 依賴人群中，使用阿普唑侖和氯硝西泮者居多，且多藥依賴人群的平均年齡大于各單藥依賴人群，這提示中老年人群更容易同時服用多種苯二氮?類藥物，并形成多藥依賴，因此，臨床應加強對這類人群的宣教及用藥管理，階段性配藥可以督促患者來院隨訪，并根據醫囑調整劑量及使用方式；此外，醫院門診藥房也應該定期定量配發藥物，并進行臨床審查及定期隨訪，讓患者與藥師或臨床醫生保持聯系也是一個有用的策略。對BZDs 依賴人群進一步分析發現，相對40 歲以下人群而言，中高年齡段（41～70歲）的人群占其主要部分，且以51～60 歲的居多，提示中年人群是藥物依賴的高危人群；而40 歲以下人群則相對是低風險人群，這可能與此年齡段人群社會壓力大、對BZDs 藥物需求量大有關。對BZDs 依賴人群的性別構成分析發現，男性較女性更多見，這可能與樣本來源局限于一家醫院有關，后期可以考慮多中心的回顧性研究。對BZDs 依賴人群的受教育程度分析發現，低受教程度（文盲和小學）人群是藥物依賴的主要人群（56.25%），且隨著受教程度的提高（初中及以上），依賴人群數呈遞減趨勢，這可能與受教程度較高的人群有著更完善的自我認知，能更好地接受醫生的科普并遵守醫囑服藥，而低受教程度的患者對苯二氮?類藥物缺乏了解或是認識不足有關，這類人群也是預防、監測工作的重點對象人群之一。

3.2 創新性及局限性分析

從藥品使用在不同國家、不同醫院類別及人種的差異出發，依照我國藥物說明書和《中華人民共和國藥典》為準，本研究采用了ADMD 值作為篩查指標，這與國內外的研究[13]及WHO 的推薦值有所不同[14]。此外，在門診進行酒精戒斷綜合征治療的概率非常低，因此未在ADMD 的設定依據中納入此適應證。本研究中采用的回顧性監測是藥物濫用監測工作的重要方法之一，國內外相關研究在證實了其監測效果的同時，也肯定了它是對動態實時監測的有益補充[15]。對于醫院而言，定期對BZDs 處方進行回顧性監測及相關分析將有助于醫院及時了解、掌握BZDs 的實際使用情況，為BZDs 的臨床規范使用做技術支撐。本研究雖然采用方便取樣的方法研究了省級精神專科醫院三年的門診處方信息，樣本量可觀，但是由于樣本均來自一家醫院，代表性相對局限，有待下一步推進監測數據的互通及信息資源的共享，進行大數據聯合調查。另外，有待抽取部分BZDs依賴人群進行再次電話隨訪以評估重測信度，進而提高其可靠性。

3.3 總結

綜上所述，2017—2019 年該精神專科醫院門診處方BZDs 的患者基本呈增長趨勢，就診人群對苯二氮?類藥物的需求越來越大，并存在一定的超劑量使用情況，同時存在一定的BZDs 依賴情況，其中以女性和中老年人群為主。因此，應繼續加強對苯二氮?類藥物的監管，對長期使用BZDs 的患者進行追蹤。另外，本研究中采用的回顧性監測和根據標準化訪談綱要進行電話隨訪的監測模式在該院取得了良好的篩查成效，為了解該院近三年BZDs 的使用情況及監測、預防藥物依賴做了強有力的支撐，是有效篩查、判斷藥物依賴的可靠方法之一，有待在多家醫療機構推廣驗證。