臨床藥師會診藥物熱患者1 例＊

李嵩，段傳榮，李琰，楊丹

（1.漯河市中醫院藥學部，河南 漯河 462000；2.漯河市中醫院內三科，河南 漯河 462000）

藥物熱是臨床診療中遇到的不明原因發熱主因之一，通常是由于使用藥物而直接或間接引起的患者機體發熱，是藥物自身的不良反應之一。藥物熱與其他疾病所致發熱難以鑒別，臨床表現不典型，臨床醫師處理困難，常被誤認為原發疾病未得到有效控制而加大抗生素、退熱藥物劑量或聯合用藥、延長藥物療程等，致使患者發熱加重或引發新的不良反應[1]。我院近期收治1 例藥物熱案例，該患者病程長、早期病因不明確且治療效果不佳，通過進行臨床藥師會診，參與臨床治療，最終促使患者病愈恢復。臨床藥師與臨床醫師共同結合制定治療方案，對臨床疑難病例解決和臨床藥物的合理使用具有重要意義，現將會診1 例不明原因發熱患者的分析、鑒別、明確藥物熱診斷以及臨床藥師幫助臨床醫師參與制定藥物治療方案所取得的效果報道如下。

1 病例報道

1.1 一般資料

患者薛某，男，61 歲，2021 年2 月24 日以“反復發熱4 月余”為主訴入院。4 個月前受涼后出現發熱、咳嗽、咳痰，伴雙下肢無力，在當地診所反復應用抗感染藥物（主要是青霉素類和頭孢類）和復方氨林巴比妥注射液退熱治療。用藥后體溫下降，停藥后體溫反復升高（37.4～38.5 ℃）。于2020 年10 月29 日到我院就診，心肺聽診未聞及明顯異常，腹部查體及神經系統查體未見明顯異常，以“發熱原因待查”為診斷給予柴胡口服液退熱藥物應用后體溫下降，停藥后體溫亦反復升高。患者心情急迫，在未明確病因后，2020 年11 月3 日又前往鄭州省級三甲醫院就診，被診斷為“成人斯蒂爾病”住院16 天，給予口服強的松片治療后，病情好轉出院。出院后繼續口服強的松片鞏固治療，體溫升高不明顯，患者遵醫囑梯次減量強的松片用量直至停用。停用強的松片后患者體溫再次升高，反復波動，體溫最高達38.5 ℃。2021 年1 月又在當地社區門診，反復應用退熱藥物和抗生素對癥治療。5 天前，患者受涼后出現咳嗽、咳痰、發熱，全身酸困，乏力，頭痛不適，再至我院住院治療。入院時癥見：咳嗽，咯少量白痰，發熱，無畏寒、寒戰，無關節痛，偶有心慌，納差乏力。發病以來，神志清，精神一般，飲食、睡眠一般，二便正常，體重無明顯增減。初步診斷：發熱原因待查。入院查體：體溫37.5 ℃，心肺聽診未聞及明顯異常，腹部查體、神經系統查體未見明顯陽性體征。

1.2 輔助檢查及結果

2021 年2 月25 日就診于我院予以相關輔助檢查。血常規：白細胞計數6.30×109/L，淋巴細胞計數1.73×109/L，中間細胞百分比15.6%，中性粒細胞百分比63.3%，紅細胞計數3.85×1012/L，血紅蛋白116 g/L，紅細胞壓積32.1%，血小板計數321×109/L。纖維蛋白原濃度515.3 mg/dl，降鈣素原濃度0.021 ng/ml，C 反應蛋白濃度75.6 mg/L。糖化血紅蛋白定量測定：7.70%，晨起空腹血糖9.6 mmol/L。結核抗體（-），布魯氏菌抗體（-），血沉81 mm/h。鏡檢提示：中性粒細胞百分比67%，淋巴細胞百分比27%，中間細胞百分比6%。

1.3 病例分析及臨床藥師會診意見

患者長達4 月余不明原因發熱，反復在多家醫院及社區、診所就診治療，現發熱癥狀仍然反復存在。院醫務科組織會診，臨床藥師應邀參加會診討論。臨床藥師詳細了解完病情，并查看相關檢驗、檢查報告結果、各家醫院的藥物治療方案后，認為目前藥物熱的可能性存在。具體依據：①患者輾轉多地，已接受過多次診治，已使用過多種藥物（抗生素、退熱藥物、糖皮質激素等）。②患者自述，上午用過藥后體溫正常，下午3 點左右開始發熱，有藥物熱體溫變化的規律表現。③相關實驗室檢查結果并不支持患者存在感染，雖然C 反應蛋白濃度結果偏高，但降鈣素原濃度值在正常范圍內。研究表明[2-4]，降鈣素原比C 反應蛋白在感染檢測中更有意義，血漿中降鈣素原的濃度與感染的嚴重程度呈相關性，提示該患者由感染導致的體溫升高可能性較小。④患者血糖升高可能與前期糖皮質激素的使用存在相關性，可后期再復查血糖濃度。結合以上分析，臨床藥師建議：如果體溫不超過38.5 ℃，不使用相關抗感染藥物和退熱藥物，但可辨證使用中藥，同時密切監測體溫變化，定時監測體溫，繪出體溫變化曲線。臨床醫師采納了臨床藥師的會診意見，未再使用相關抗感染藥物和退熱藥物，密切監測體溫變化，只結合中醫辨證給予口服中藥湯劑治療。中藥湯劑由本院制劑室負責煎制并保證品質。

1.4 體溫監測數據情況

連續監測患者一日中24 小時體溫變化情況，共8天，具體結果見表1。

表1 體溫變化情況（℃）

1.5 治療結果及隨訪

經過8 天的體溫觀察，在停用抗生素及退熱藥物，只辨證給予口服中藥治療后，患者的發熱癥狀逐漸好轉，體溫水平平穩下降，無咳嗽、咳痰癥狀，體溫趨于穩定后出院。一周后電話隨訪患者回應體溫正常穩定，沒有再出現癥狀反復波動。一個月后2 次電話回訪，患者反饋體溫仍正常，體質恢復，已外出工作。

2 討論

2.1 藥物熱的診斷缺乏特異性

藥物熱是藥物自身的不良反應，發熱是其唯一或為主的癥狀，也被認為是藥源性疾病[5]。藥物熱的診斷缺乏特異性，與感染性疾病的發熱較難鑒別，往往采取排除性診斷[6]。研究發現[7]，導致藥物熱的藥物有多種，常見的是抗感染藥。因此，推斷本案例患者在治療時，可能因使用抗感染藥物發生藥物熱時被誤判為抗感染藥物使用療程不夠，而延長了抗感染藥物療程，遂進一步導致藥物熱的發生，提示臨床醫務人員在診斷藥物熱時，要抽絲剝繭，找準診斷。

2.2 藥物熱有對應相關性

本案例患者在治療時，全天體溫波動明顯，有藥物熱體溫變化的規律表現。頭孢類藥物t1/2一般為2 個小時左右[8]，文獻報道[9-10]，大于60 歲的老年人藥物熱發生率相對較高，這可能與該類人群免疫功能降低，通常合并多種基礎疾病等相關。體內藥物血藥濃度達峰并形成坪濃度時，應該是在用藥后3 個小時左右，從而表現為患者在藥物熱與患者的年齡和藥物使用的時間相關性。

2.3 退熱藥物不可濫用

體溫調節需要在產熱和丟熱之間有一個精細的平衡，下丘腦是調節維持體溫的調定點[11]，在發熱過程中體溫調定點被提高，而退熱藥物促使其回到正常，退熱藥物通常能迅速而有效地降低升高的體溫，但中毒劑量具有致熱作用[12]。當服用單種退熱藥不能降溫時，患者自身往往會加大藥量或加服有成分相同或藥理作用相近的退熱藥物，導致藥物過量出現毒性反應，進而導致體溫不降反升。本案例患者在治療時也不排除有這種用法用量發生，提示臨床在使用退熱藥物時，中病則止，不可濫用。

2.4 合理使用糖皮質激素

對于發熱患者，臨床中往往過度應用糖皮質激素，其可升高血糖，而大劑量使用可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，另外會降低機體防御功能，使潛在的感染病灶活動和擴散。本案例患者應用糖皮質激素治療后，其血糖有升高趨勢，體溫降低，但停用糖皮質激素類藥物后，體溫再次升高。使用糖皮質激素，可以使患者體溫下降，但也往往會掩蓋患者真實體溫水平，反而貽誤治療。對于老年患者，糖皮質激素退熱可能造成血容量不足，進而誘發腦血管疾病、電解質紊亂、鈣質流失等情況，因此在治療藥物熱時，糖皮質激素引起的不良反應應被引起注意。

2.5 中藥辨證施治

藥物熱最好的治療方法是先停用一切可疑藥物，但可對癥給予中藥治療，天然藥物具有許多化學藥物所不具備的優點，而中藥作為其中重要的組成部分，具有來自天然、不良反應小、藥效持久、雙向調節等優點[13]。本案例患者住院期間停用所有可疑西藥后，辨證施治給予中藥對其表里雙解、補氣養血、固本培元，出院后繼續口服益氣健脾清熱湯劑，最終患者痊愈。

2.6 小結

在難治性發熱患者治療過程中，經過仔細的體檢和相關實驗室檢查排除其他所有可能導致發熱的病因時，尤其是其原發病已好轉，而體溫仍高，或者體溫一度下降后，再度升高，或長期不明原因發熱，在臨床上又找不到引起發熱或發熱加重的確切病因時，應考慮藥物熱的可能。臨床藥師參與臨床查房和會診，協助解決臨床用藥問題，對提高臨床診治水平及保障患者用藥安全、有效、合理、經濟有重要的幫助和促進作用，對優化醫療資源有積極推進作用。