卵巢惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞癥的相關因素分析

閆華，鄒存華，郝娟，張玉英，馮富忠，趙淑萍#

1青島大學附屬青島市婦女兒童醫院婦科，山東青島 266034

2臨沂市中心醫院婦科，山東 臨沂 276400

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是指靜脈血管內血栓栓塞性疾病，屬于下腔靜脈回流障礙性疾病，當靜脈血管被血液不正常凝結、阻塞后，出現靜脈回流受阻，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和靜脈系統內血栓脫落引起的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 是腫瘤患者常見的并發癥之一，是導致腫瘤患者死亡的重要原因。VTE 因發生隱蔽、無特征性表現，臨床上常常不能做到及早診治，其中PE 是誘發惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一，接受手術、放化療的惡性腫瘤患者發生VTE 的風險升高。據文獻報道，惡性腫瘤患者，尤其是住院接受化療的惡性腫瘤患者是血栓發生的高危人群，確診后2 年內，尤其是前3 個月內是血栓形成的高危時期。VTE 可能是惡性腫瘤患者最早的臨床表現，約5.2%的VTE 患者發生血栓后1 年內被確診為惡性腫瘤，約15%的惡性腫瘤患者發生過一次或多次VTE。惡性腫瘤和VTE 之間存在聯系，惡性腫瘤會增加VTE 的發生率，VTE 則是惡性腫瘤侵襲性和不良結局的重要提示。不同腫瘤類型以及不同性別（女性較男性多見）患者發生VTE 的風險不同。金金等研究表明，婦科腫瘤患者術后VTE 的發生率最高（1.03%），婦科惡性腫瘤位于盆腔，盆腔內靜脈叢豐富，術后靜脈放化療、口服孕激素治療等均會導致VTE 發生率升高。婦科三大惡性腫瘤中，卵巢惡性腫瘤患者的VTE發生率高于宮頸癌、子宮內膜癌。研究顯示，卵巢癌患者VTE 的發生率為8.78%，子宮內膜癌為7.92%，宮頸癌為7.85%。本研究分析卵巢惡性腫瘤患者發生VTE 的相關因素，并分析各因素的敏感性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年1 月至2020 年6 月于臨沂市中心醫院接受治療的發生VTE 的卵巢惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標準：①病理檢查證實為卵巢惡性腫瘤；②經下肢靜脈壓迫超聲、肺部螺旋增強CT、心臟彩超、D-二聚體檢查證實發生DVT 和（或）肺血栓栓塞癥；③病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：①近5 年有其他盆腔惡性腫瘤史；②既往有血栓史或血管病變史；③使用影響凝血功能的藥物。依據納入和排除標準，本研究共納入65 例患者，年齡為41～83 歲，平均年齡為（53.52±8.81）歲。

1.2 觀察指標及評價方法

Caprini 風險評估體系是一個綜合性血栓預測模型，近年來廣泛應用于惡性腫瘤患者中。鄺允勛等提出在接受手術的腫瘤患者中，Caprini 具有更好的預測性。2015 年《中國腫瘤相關性靜脈血栓栓塞癥專家指南》推薦采用Caprini 評分表評估住院患者的VTE 發生風險，該指南建議根據評分情況指導臨床醫師對患者進行早期干預。本研究參照美國Caprini 風險評估量表（2009 年版）進行VTE 評分（此表針對本研究存在局限性，研究時給予部分修改），分為低危（0～1 分）、中危（2 分）、高危（3～4 分）、極高危（≥5 分）4 個等級。記錄患者的組織學類型、國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、腹腔積液量、手術和（或）化療情況、血栓發生時機、置入中心靜脈導管情況及是否有淋巴囊腫形成，分析卵巢惡性腫瘤患者發生VTE 的相關因素。

2 結果

2.1 Caprini 風險評估量表評分

根據修改后的Caprini 風險評估量表進行評分，統計65 例患者的VTE 發生風險，分為低危、中危、高危、極高危。其中高危16 例，占24.62%；極高危47 例，占72.31%。（表1）

表1 65 例卵巢惡性腫瘤患者的Caprini 風險評估結果

2.2 危險因素分析

2.2.1 組織學類型和腫瘤分期 組織學類型：高級別漿液性癌33 例，占50.77%（33/65）；低分化癌16例，占24.62%（16/65）；漿液性乳頭狀癌8 例，占12.31%（8/65）；漿液性囊腺癌4 例，占6.15%（4/65）；透明細胞癌3 例，占4.62%（3/65）；顆粒細胞瘤1 例，占1.54%（1/65）。FIGO 分期：Ⅲ～Ⅳ期43 例，占66.15%（43/65）；Ⅰ～Ⅱ期22 例，占33.85%（22/65）。

2.2.2 腹腔積液量、血栓發生時機 腹腔積液量＞1000 ml 18 例，占27.69%（18/65）。血栓發生于術前35 例，占53.85%（35/65）；血栓發生于術后11 例，占16.92%（11/65）；血栓發生于化療中5 例，占7.69%（5/65）；血栓發生于隨訪期14 例，占21.54%（14/65）。

2.2.3 其他因素 發生血栓的其他因素包括置入中心靜脈導管情況及有無盆腔淋巴囊腫。65 例患者中，62 例患者置入中心靜脈導管，其中，發生靜脈血栓時57 例患者已拔除導管，占91.94%（57/62），另5 例患者靜脈血栓發生于帶管時期，占8.06%（5/62）。9 例患者伴有盆腔淋巴囊腫，占13.85%（9/65）。

3 討論

惡性腫瘤患者較無惡性腫瘤患者發生VTE 的可能性大，住院和正在接受化療、放療等治療的惡性腫瘤患者是發生VTE 的高風險人群。中國的研究表明，婦科惡性腫瘤患者術后VTE 的發生率達7%～45%。腫瘤相關血栓形成與腫瘤細胞分泌的黏蛋白、組織因子和半胱氨酸蛋白酶有關，VTE 會導致相應的組織器官水腫及功能發生改變，甚至導致重要組織器官壞死，影響患者的日常生活功能，甚至導致患者不良結局。亦有研究認為，惡性腫瘤患者的高凝狀態不僅會引發VTE，甚至會促進惡性腫瘤生長、侵襲和轉移，影響患者機體恢復，導致預后不良，增加死亡風險，縮短生存期。

3.1 多因素評估

采用Caprini 風險評估量表進行多因素評估，結果顯示，高危和極高危患者共63 例，占96.92%，該量表有助于臨床早期識別易發生VTE 的患者。2 分項中，年齡61～74 歲、中心靜脈置管、惡性腫瘤、大手術、石膏固定、限制性臥床等內容的出現頻率最高，因此認為今后婦科腫瘤工作中需重點關注和評估2 分項中的內容。此外，5 分項中，卒中（＜1個月）、擇期下肢主要關節成形術、急性脊髓損傷、多處創傷及髖部、盆腔或下肢骨折均未發生，因此認為有必要根據婦科疾病的特點制訂特色“婦科腫瘤靜脈血栓栓塞癥風險評分卡”。婦科腫瘤醫師使用該評分卡時，可考慮刪除5 分項欄目。

3.2 危險因素分析

3.2.1 組織學類型和腫瘤分期 65 例發生VTE 的患者中，高級別漿液性癌33 例和低分化癌16 例，共占75.38%（49/65），表明組織學分化程度越低即惡性程度越高的患者，VTE 發生的可能性越大。這可能是因為腫瘤惡性程度高的患者易產生促凝因子和纖溶抑制蛋白，患者血液易發生凝固。惡性程度高的透明細胞癌僅3 例，占4.62%（3/65），可能與該疾病的發病率低有關。

65 例患者中，Ⅲ～Ⅳ期患者43 例，占66.15%，說明臨床分期與血栓發生具有相關性。有研究認為，這可能與晚期腫瘤患者的手術時間和術后臥床時間增加、靜脈血管內血液高凝狀態、靜脈血管內血液流動速度減慢有關。晚期增大的腫瘤瘤體和（或）腫大的質地堅硬的淋巴結對鄰近血管的擠壓，亦會導致靜脈血管縮窄、彈性下降和（或）消失及血管內皮損傷，導致通順度及血液流動度降低、靜脈血液回流不暢等，使血栓的形成風險升高。

3.2.2 腹腔積液量和血栓發生時機 腹腔積液量＞

1000 ml 者僅有18 例，表明腹腔積液量＞1000 ml對于易栓患者的識別不具有敏感性，原因可能是晚期卵巢惡性腫瘤患者手術前多已進行了2～4 個周期的先期化療，手術時腹腔積液量已明顯減少或消失。因此，首次接診患者時，即可采用CT 或彩色多普勒超聲檢查確定腹腔積液量，根據結果評估VTE 的發生風險。目前仍需要加大樣本量進一步研究首診腹腔積液量、手術時腹腔積液量與血栓發生的相關性。

血栓可發生于惡性腫瘤患者的任何時期，手術前占53.85%，隨訪期占21.54%，證明惡性腫瘤患者本身易發生血栓，提示對于原因不明的VTE 患者需進行全面體檢，以發現隱匿的腫瘤。婦科卵巢惡性腫瘤患者術后需要經外周靜脈留置中心靜脈導管穿刺或經鎖骨下靜脈穿刺等有創性操作進行置管來完成6～8 個療程的化療藥物輸注，所用導管的質量、穿刺人員的經驗、穿刺置管的準確性、穿刺部位的選擇等均會影響VTE 的發生情況。亦有研究證實，有創性操作是惡性腫瘤患者發生VTE的獨立危險因素。

3.2.3 其他因素 65例患者中，僅5例患者靜脈血栓發生于帶管期，提示留置導管與血栓發生無相關性。發生血栓的惡性腫瘤患者中，僅9例患者伴有盆腔淋巴囊腫，提示淋巴囊腫與血栓的發生也無相關性。

卵巢惡性腫瘤患者發生VTE 后給予抗凝、溶栓治療會導致瘤體血管出血、血性腹腔積液、顱內出血、消化道出血等發生風險增加，甚至出現致命性大出血。VTE 可導致腫瘤患者腫瘤壞死、血栓復發、四肢血管血栓、腦血栓、PE 以及血栓后綜合征和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等疾病。惡性腫瘤患者院內及院外均有發生VTE 的可能。有研究認為，院外發生VTE 的患者年齡相對較大，以下肢DVT 多見。近年來國內外腫瘤及血栓方面的專家對于惡性腫瘤與血栓的認識不斷提高，2015 年相繼制定了國際、國內指南。對于高風險的惡性腫瘤患者做好預防措施，定期評估VTE 的發生風險，可避免VTE 的發生。多數惡性腫瘤患者發生VTE 后需要在院內給予治療，而且可能需要停止原有放化療、靶向治療、免疫治療、激素治療等，導致疾病進展、轉移、復發，生活質量下降，且增加了個人醫療支出及國家醫保負擔。研究顯示，對于卵巢惡性腫瘤患者，臨床上應盡早發現VTE 高危患者，并積極給予相應的干預措施。

綜上所述，婦科腫瘤醫師積極地對高危和極高危患者、組織學分化程度低的患者和臨床分期高的患者加強篩查，可增強臨床對VTE 高危卵巢惡性腫瘤患者的識別。通過及早給予VTE 高危患者適當的預防干預措施，可降低因VTE 導致的病殘率和病死率。本研究的不足之處是病例數相對較少，仍需要加大樣本量進一步研究。