體外沖擊波治療凍結(jié)肩的療效及安全性的meta分析

張瑞涵，王振宇，劉睿姝，張楠，郭佳洵，黃云霞

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科1、皮膚科2，重慶402160

凍結(jié)肩是一種常見的肌肉骨骼疾病，其特征是疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和功能障礙[1]，平均患病率為1%~2%[2]。臨床上將凍結(jié)肩分為相互重疊的三個(gè)階段：疼痛炎癥期，持續(xù)10~36周，其特征是肩部疼痛和僵硬，癥狀常在夜間加重；凍結(jié)期，其特點(diǎn)是明顯的肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，疼痛逐漸減輕，常發(fā)生在第4~12個(gè)月；解凍期，肩部疼痛及關(guān)節(jié)僵硬逐漸緩解，肩關(guān)節(jié)功能逐漸恢復(fù)正常，往往需要12~42個(gè)月[3]。雖然凍結(jié)肩是一種自限性疾病，但其恢復(fù)過程緩慢，且可能無法完全恢復(fù)，降低了患者日常生活、工作及社會(huì)參與能力，增加了患者及社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4-5]。

由于外科手術(shù)的療效和風(fēng)險(xiǎn)具有不確定性，患者往往更傾向于選擇非手術(shù)治療[6-7]。其中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)類固醇注射、理療、口服鎮(zhèn)痛和皮質(zhì)類固醇是常用的非手術(shù)治療方法[8-9]，然而，在長期的臨床應(yīng)用中，這些治療方法暴露出一定的局限性和不足。例如，糖尿病患者為凍結(jié)肩的好發(fā)人群，但類固醇對(duì)于他們卻是一種高危選擇，因?yàn)轭惞檀紩?huì)提高血糖水平[10]，不僅如此，這類患者對(duì)類固醇的敏感度較正常人低，治療效果大打折扣[11]。至于理療，雖然已被證實(shí)存在一定療效，但因其治療周期長，患者不易堅(jiān)持。口服鎮(zhèn)痛藥的局限性更明顯，它起效快但作用時(shí)間短暫，患者容易產(chǎn)生依賴心理，導(dǎo)致鎮(zhèn)痛藥的濫用。人們渴望尋找到療效好、起效快、療效持續(xù)時(shí)間長、安全性高的治療方式。目前已有研究證明體外沖擊波對(duì)于足底筋膜炎和網(wǎng)球肘有較好的治療效果，并被FDA批準(zhǔn)用于以上兩種疾病的治療。近年來，有研究者將目光轉(zhuǎn)向凍結(jié)肩，積極探索體外沖擊波治療凍結(jié)肩的臨床效果，但目前尚缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文通過全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以求系統(tǒng)、客觀的評(píng)價(jià)體外沖擊波治療凍結(jié)肩的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 全面檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普信息數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫以來至2020年11月，檢索關(guān)于體外沖擊波治療凍結(jié)肩的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。中文主題詞為:體外沖擊波治療、凍結(jié)肩、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、薈萃分析。英文主題詞：“extracorporeal shockwave therapy，frozen shoulder，meta-analysis”。利用不同術(shù)語的變化來進(jìn)行系統(tǒng)的搜索。手動(dòng)檢索既往已發(fā)表的相關(guān)綜述中的參考文獻(xiàn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；②患者被診斷為凍結(jié)肩，并伴有肩痛和肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限；③實(shí)驗(yàn)組中予以體外沖擊波治療(有或未合并凍結(jié)肩基礎(chǔ)治療)，對(duì)照組給予安慰性體外沖擊波治療或其他治療方法(有或未合并凍結(jié)肩基礎(chǔ)治療)，其中，兩組所包含的凍結(jié)肩基礎(chǔ)治療需相同；④疾病臨床分期、嚴(yán)重程度、療程、體外沖擊波類型及強(qiáng)度無限制；⑤語言限中文或英文；⑥是否采用盲法無限制；⑦至少使用以下指標(biāo)中的其中1項(xiàng)：視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)、Constant-Murley肩關(guān)節(jié)功能評(píng)分(CMS)、肩關(guān)節(jié)外展活動(dòng)度(external rotation range of motion，ERROM)和不良事件(adverse events，AEs)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肩袖損傷、骨折、鈣化肌腱炎、肌筋膜疼痛綜合征和(或)其他可能導(dǎo)致肩部疼痛及活動(dòng)受限的疾病；原始數(shù)據(jù)不適合做薈萃分析；不同類型的體外沖擊波互相比較。

1.3 質(zhì)量評(píng)估 使用RevMan5.3軟件從以下幾個(gè)方面評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚和質(zhì)量[12]：隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、對(duì)研究者和參與者設(shè)盲(實(shí)施偏倚)、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)(觀測偏倚)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果(報(bào)告偏倚)和其他來源(其他偏倚)。

1.4 數(shù)據(jù)的提取 兩位評(píng)審員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選標(biāo)題和摘要，并全面閱讀相關(guān)文獻(xiàn)全文。納入符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的研究。如有異議，請(qǐng)第三位評(píng)審員協(xié)助判定。對(duì)于最終納入的文獻(xiàn)，另外兩位評(píng)審員獨(dú)立提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、出版年份、樣本量、干預(yù)細(xì)節(jié)、療程、隨訪時(shí)間(如有)、評(píng)估時(shí)間和結(jié)局指標(biāo)。本文人為的將評(píng)估時(shí)間定義為：即刻，短期(3個(gè)月以內(nèi))和長期(大于或等于3個(gè)月)。若同一研究存在多個(gè)評(píng)估時(shí)間，則按評(píng)估時(shí)間納入亞組分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于連續(xù)型變量，提取95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)、均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)；對(duì)于二分類變量，提取比值比(odds ratio，OR)和95%CI。采用Q檢驗(yàn)或I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性較大(P＜0.05或I2＞50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則使用固定效應(yīng)模型。當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)，可進(jìn)一步行亞組分析尋找異質(zhì)性來源[4，13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 全面檢索各大數(shù)據(jù)庫，初步得到200篇文獻(xiàn)。刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩下151篇文獻(xiàn)，精讀全文并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最終納入34篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本內(nèi)容 納入文獻(xiàn)的基本內(nèi)容見表1。在納入的34篇文獻(xiàn)中，有32篇為兩臂研究，有2篇為三臂研究，對(duì)于三臂研究，本文根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)。疼痛程度采用VAS評(píng)估(評(píng)分越低提示效果越好)。肩關(guān)節(jié)功能由CMS評(píng)估(得分越高提示功能越好)。關(guān)節(jié)活動(dòng)度采用ER ROM評(píng)估(角度越大提示療效越好)。安全性由不良事件發(fā)生率反映。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

2.3 偏倚評(píng)估及質(zhì)量分析 入選的研究中，24項(xiàng)[14，16，20-27，30，32-33，35，37-44，46-47]提供了正確和詳細(xì)的隨機(jī)化程序，4項(xiàng)[31，34，36,45]描述了錯(cuò)誤的隨機(jī)化方法。14項(xiàng)[14，16，20-21，25，28，32，35，37，40-42，46-47]提到了分配隱藏，4項(xiàng)[14，16，32，47]提到了盲法，無明確數(shù)據(jù)不完整，有1項(xiàng)[25]存在其他偏倚，無研究存在報(bào)告偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖如圖2和圖3所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 疼痛程度24項(xiàng)研究[15，17-21，23-25，27-28，30-33，35，37，39-43，46-47]評(píng)估了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在減輕疼痛方面的差異(MD=-0.87，95%CI：-0.93~-0.81，P＜0.000 01，I2=67%)，結(jié)果異質(zhì)性較大，故根據(jù)效果評(píng)估時(shí)間進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。亞組分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在3個(gè)月以內(nèi)，體外沖擊波緩解肩痛的效果更好，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(治療結(jié)束時(shí)：MD=-1.01，95%CI：-1.09~-0.92，P＜0.000 01，I2=49%；治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)：MD=-0.81，95%CI：-0.96~-0.67，P＜0.000 01，I2=33%)。但是，在3個(gè)月及后，體外沖擊波未能顯示出 明 顯 優(yōu) 勢(MD=-0.69；95%CI：-0.79~-0.58，P＜0.000 01，I2=89%)，見圖4。

圖4 體外沖擊波與其他療法相比較改善VAS評(píng)分的森林圖

2.5 肩關(guān)節(jié)功能 有7項(xiàng)研究[21，23，25-26，34，36，44]使用CMS評(píng)估體外沖擊波對(duì)肩關(guān)節(jié)功能的影響(MD=1.21，95%CI：0.87~1.56，P＜0.000 01，I2=68%)。結(jié)果異質(zhì)性較大，故根據(jù)效果評(píng)估時(shí)間進(jìn)一步行亞組分析。亞組分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在3個(gè)月內(nèi)，體外沖擊波改善肩關(guān)節(jié)功能的效果更好，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(治療結(jié)束時(shí)：MD=1.63，95%CI：1.37~1.89，P＜0.000 01，I2=0%；治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)：MD=0.71，95%CI：0.41~1.00，P＜0.000 01，I2=0%)，見圖5。

圖5 體外沖擊波與其他療法相比較改善CMS評(píng)分的森林圖

2.6 關(guān) 節(jié) 活動(dòng) 度 共有7項(xiàng)研究[14，22，24，27，29，32，37]評(píng)估了體外沖擊波對(duì)肩關(guān)節(jié)外旋角度的改善情況，所有文獻(xiàn)均在療程結(jié)束后立即評(píng)估效果。薈萃分析結(jié)果異質(zhì)性高，但因納入文獻(xiàn)較少，無法進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來源，故暫無法得出可靠結(jié)論(MD=8.94，95%CI：2.41~15.47，P＜0.007，I2=94%)，見圖6。

圖6 體外沖擊波與其他療法相比較改善ER ROM的森林圖

2.7安全性 共有11項(xiàng)研究[14，16-17，21，24，26，32，38，45-47]描述了治療期間發(fā)生的不良事件，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.72，95%CI：0.37~60.21，P=0.23，I2=82%)，見圖7。

圖7 體外沖擊波與其他療法相比不良事件發(fā)生率的森林圖

3 討論

本文是第一個(gè)評(píng)價(jià)體外沖擊波治療凍結(jié)肩療效及安全性的薈萃分析。研究初步發(fā)現(xiàn)，體外沖擊波能有效減輕凍結(jié)肩患者的疼痛和改善其肩功能，并且具有良好的安全性。

凍結(jié)肩的病理生理過程尚不明確，雖然存在分歧，但目前最公認(rèn)的說法是細(xì)胞因子介導(dǎo)的滑膜炎癥與成纖維細(xì)胞增生[9]。從現(xiàn)有的證據(jù)可以看出，體外沖擊波主要利用沖擊波產(chǎn)生的生物效應(yīng)來治療疾病。對(duì)于凍結(jié)肩，其有效的生物學(xué)作用主要是緩解疼痛和減輕局部黏連。研究均表明，沖擊波釋放的能量可以改善局部血流分布，激活免疫反應(yīng)，刺激新生血管生成，促進(jìn)微循環(huán)，增加細(xì)胞載氧量，產(chǎn)生抗炎作用，從而減輕疼痛[48-50]。除此之外，沖擊波還可以改變痛覺感受器的接收頻率，改變痛覺感受器周圍化學(xué)介質(zhì)的組成，引起細(xì)胞周圍自由基的變化，釋放抑制致痛的物質(zhì)，同時(shí)，局部高強(qiáng)度沖擊波可對(duì)神經(jīng)末梢產(chǎn)生超強(qiáng)刺激，降低神經(jīng)敏感性，阻礙神經(jīng)傳導(dǎo)功能，達(dá)到減輕疼痛的效果[51]。LI等[52]研究指出，沖擊波可在組織間產(chǎn)生空化效應(yīng)，促進(jìn)黏連分離，進(jìn)而松解黏連組織。一些基礎(chǔ)研究中還觀察到?jīng)_擊波可增強(qiáng)組織再生，減少組織凋亡[53]。

本研究存在一定局限性。第一，由于凍結(jié)肩臨床分期的時(shí)間相互重疊，大多數(shù)研究未明確其具體分期；第二，每篇納入研究的基本特征多有不同，患病時(shí)間、疾病的嚴(yán)重程度和治療方案的細(xì)節(jié)等都存在些許差異，本文并未完全細(xì)化，導(dǎo)致研究結(jié)果缺乏個(gè)性化。在未來，臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化，以便薈萃分析能更好的從疾病分期、主要癥狀、合并癥等方面進(jìn)行亞組分析，實(shí)現(xiàn)臨床治療個(gè)性化，以更好的指導(dǎo)臨床。