多發性骨髓瘤合并腎透明細胞癌一例

王天鈺，楊敏

遵義醫科大學附屬醫院血液內科，貴州 遵義563003

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種單克隆漿細胞來源的惡性腫瘤[1]，相關醫學統計資料顯示，其發病率達3/10萬，約占血液系統腫瘤的10%[2]，其最常見的并發癥之一為腎臟損害，約一半的患者在多發性骨髓瘤首發時就會表現出腎臟的受累[3]。腎細胞癌(renal cellcarcinoma)亦被簡稱為腎癌，占成人惡性腫瘤的2%~3%，其中90%為透明細胞癌，我國腎癌的發病率逐年上升[4]。既往已有文獻報道過多發性骨髓瘤合并腎癌的病例，一方面,多發性骨髓瘤患者免疫系統受損，易導致腎癌的發生；另一方面，多發性骨髓瘤患者應用烷化劑化療，烷化劑的用量與腎癌的發生也有聯系[5-6]，但這種病例并不常見。本文回顧性分析了1例多發性骨髓瘤繼發腎癌患者的臨床資料,同時結合文獻進行討論，現報道如下：

1 病例簡介

患者女性，55歲，2019年7月因體檢發現腎功能異常就診于我院，行骨髓象檢查示(圖1)：幼稚漿細胞11.5%，成熟漿細胞1.0%，形態學特征與多發性骨髓瘤相符。血清蛋白電泳(圖2)：白蛋白，40.50；α1球蛋白，4.70；α2球蛋白，6.00；β球蛋白，3.00；β球蛋白2，1.50；γ球蛋白，44.30；β2微球蛋白，2 098 5.00 ng/mL；免疫球蛋白：免疫球蛋白G，63.00 g/L；免疫球蛋白A，0.09 g/L；免疫球蛋白M，0.45 g/L；補體C3，0.58 g/L；免疫球蛋白E，9.51 IU/mL；補體C4，0.036 g/L。血清游離lambda輕鏈6 700 mg/L，血尿游離kappa輕鏈183 mg/L，血尿游離lambda輕鏈10 250 mg/L；血清免疫固定電泳：SP(+)，IgG(+)，λ(+)，結合各項檢驗結果，明確診斷為多發性骨髓瘤，并開始規律予以BD方案1個療程、BLD方案6個療程、LD方案1個療程化療，經治療患者腎功能得到改善，但多發性骨髓瘤相關指標無明顯好轉。于2020年3月返院化療時行腹部彩超發現左腎占位，在回顧了患者發病以來的所有影像學資料后，筆者確定這是新的病灶，進一步完善了雙腎CT平掃+增強示(圖3)：左腎Ca，透明細胞型；約40 mm×45 mm。左腎包塊穿刺病理診斷(圖4)：考慮左腎透明細胞癌。免疫組化：(左腎)透明細胞癌(Fuhrman I級)，免疫組化結果示：Vimentin(+)；CA9(+)；P504s(+)；RCC(-)；CK7(-)；CD117(-)；TFE3(-)。該患者多發性骨髓瘤和腎透明細胞癌均已診斷明確，由于患者行手術治療風險大，暫不適宜行腎臟腫塊切除術，故繼續予以BLD方案、伊沙佐米、沙利度胺聯合脂質體多柔比星化療。目前患者病情趨于穩定，腎臟占位未見明顯增大，定期規律化療中。

圖1 骨髓象示形態學與多發性骨髓瘤相符(×1 000)

圖2 血清蛋白電泳

圖3 腹部增強CT，考慮腎癌

圖4 左腎包塊穿刺病理結果示，透明細胞癌(Fuhrman I級)

2 討論

多發性骨髓瘤是世界上第二大常見的血液惡性腫瘤，特征為免疫球蛋白水平升高，臨床上常以腎功能損害或骨痛為首發表現，治療上常采用化療、造血干細胞移植或分子靶向治療。腎透明細胞癌(renal clear cell cancer，RCCC)是腎惡性腫瘤中最常見的類型，占腎癌的70%~80%，治療上常采用手術治療。在本例病例中，患者最先是以腎功能異常就診，行骨髓涂片提示原幼漿細胞占比高，漿細胞系增生，左腎包塊穿刺病理結果示符合腎透明細胞癌表現，該患者多發性骨髓瘤合并腎透明細細胞癌診斷明確。盡管多發性骨髓瘤合并腎透明細胞癌并不常見，但這兩種惡性腫瘤的發病率高于預期。OJHA等[7]認為，這兩種疾病的關聯是雙向性的，他們收集了1973—2006年波士頓Dana-Farber癌癥研究所中多發性骨髓瘤和腎癌患者的病例資料，其中，34 156例多發性骨髓瘤患者中有69例繼發了腎細胞癌，該研究表明，多發性骨髓瘤患者繼發腎細胞癌的可能性是其他人群的1.51倍。CHOUEIRI等[8]回顧了美國俄亥俄州克利夫蘭診所1990—2005年提供的兩個關于多發性骨髓瘤和腎癌患者們的綜合數據庫，進行分析后得出結論，在同一患者中，多發性骨髓瘤合并腎癌的發生率高于預期。BHANDARI等[9]也在600例漿細胞發育不良患者的機構數據庫中發現有6例患者繼發了腎細胞癌。另外，KURTZ等[10]進行相關病例分析研究后得出結論，腎癌合并多發性骨髓瘤的發病率達2.3%。這些只是過去幾十年里關于這兩種惡性腫瘤共存的其中一部分案例，從這些數據可以看出，多發性骨髓瘤和腎癌間確實存在著某種聯系，這為本例病例提供了流行病學史支持，也從流行病學史的基礎上證明了本例多發性骨髓瘤合并腎癌的病例并非偶然。

但是，到目前為止，其發病原因尚不明確，有人認為第一種腫瘤的治療如化療等可能會造成機體免疫系統損傷，甚至導致染色體的畸變，這可能是第二腫瘤發生的原因之一；也有人認為第二腫瘤的發生可能與家族遺傳影響、生物環境等因素有關[11]。本病例于10+年前診斷為梅尼埃病，該病的發病機制與免疫反應學說、染色體異常學說、機體功能紊亂學說均密切相關。另外，該患者在發現腎臟占位前已進行過多個療程的化療，可能導致機體免疫系統遭到損傷，甚至發生了染色體的畸變，進而增加了第二腫瘤的發生機率。流行病學研究發現，高體重指數及吸煙易誘發多種腫瘤，包括多發性骨髓瘤、腎癌及胃癌的單獨或者同時發生[12]。除了發病因素的高度相似外，細胞因子學說也在被廣泛的提及，在多發性骨髓瘤與腎癌常見的病理生理學機制中，白細胞介素-6(IL-6)的分泌均能對其腫瘤細胞的生長及增殖發揮作用，一種惡性腫瘤會分泌像IL-6或TNF-α這樣的腫瘤刺激激素，這可能會增加第二種惡性腫瘤的風險。SAKAI等[13]曾報道過多發性骨髓瘤合并腎癌患者手術切除腎臟占位后，多發性骨髓瘤的相關指標得到明顯改善，且其IL-6水平明顯降低。OZTURK等[14]還指出了IL-6在這種共存病例中的重要性，他們還提供了一些多發性骨髓瘤和腎細胞癌共存的案例，在這些案例中，患者IL-6水平明顯升高。另一個可能學說為NF-κB信號通路學說，腎癌的特點之一是其腫瘤細胞擁有豐富的血管，大量研究表明，其生長、進展及轉移主要依賴新生血管生成及NF-κB的激活[15]，高度活躍的NF-κB與腎癌的進展密切相關[16]。筆者未來或許可以將NF-κB激活途徑的關鍵環節作為RCCC新的治療靶點，因為RCCC細胞對蛋白酶抑制劑的敏感性可以通過降低NF-κB的活性得到提高。化療藥物在骨髓瘤細胞中也是通過抑制血管內皮生長因子的表達發揮作用，從而抑制骨髓瘤細胞的生長及其血管的形成，擾亂骨髓瘤細胞內的微環境，進而誘導骨髓瘤細胞的凋亡，同時也能抑制轉錄因子NF-κB的活性，抑制細胞增殖、阻滯細胞周期、促進細胞凋亡[17]。換言之，腎癌和多發性骨髓瘤均能通過NF-κB信號通路激活其腫瘤細胞，而化療藥物反過來也能通過NF-κB信號通路抑制其腫瘤細胞的增殖，故針對腎癌合并多發性骨髓瘤的患者，選擇能阻礙NF-κB信號通路的化療藥物能有效的抑制兩種腫瘤的發生與發展。

通過本報道及文獻復習，所有臨床醫生都應該注意到，這兩種惡性腫瘤是可以共存的，且這兩種惡性腫瘤的發生率超出了預期，第一腫瘤后的化療相關、環境、遺傳或免疫介導等因素都可以解釋這一關聯。盡管其作用機制需要進一步深入研究，但在今后的診斷或隨訪時，應注意這兩種疾病組合的可能性，應該進行更加系統、全面的檢查，提高對同一患者患兩種腫瘤的警惕性。