一例G6PD基因c.1478G>A突變致重癥肝炎的病例報告并文獻復習

劉 劍，王艷軍，熊順軍，何秉燕，鄧幼平，趙東赤

武漢大學中南醫院兒科（武漢 430071）

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥是臨床常見的X連鎖不完全顯性遺傳性酶缺陷疾病，全球估計有超過5億人受到影響，但各地區的患病率差異較大[1]。G6PD缺乏癥患者通常無癥狀，可因蠶豆及其制品飲食、氧化性藥物誘發急性溶血性貧血，不及時干預甚至可危及生命。大部分患兒是2～10歲的男孩，臨床表現為面色蒼黃、黃疸、腹痛、發熱、尿色深等[2]。但G6PD缺乏癥急性溶血性貧血合并混合性高膽紅素血癥、肝酶明顯升高的病例極為少見，現將我院收治的1例G6PD缺乏癥并發嚴重肝功能損害病例報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，6歲6個月，因黃疸2天入院，伴食欲減退及腹痛，無發熱、皮疹、腹瀉、腹脹、腰痛、尿頻、尿急、尿痛等癥狀。門診以G6PD缺乏癥收入院。起病后，患兒精神、食欲差，睡眠可，大便2天前解1次，小便濃茶色，體力下降，體重無明顯改變。既往史：出生時因新生兒黃疸住院診斷G6PD缺乏癥，但未行遺傳學檢查，患兒3天前有食用火鍋（底料含豆瓣醬）史，無相關用藥史。個人史：第1胎第1產，胎齡39周順產出生，無特殊家族史。入院體格檢查：體溫36.2℃，脈搏100次/分，呼吸24次/分，血壓106/70 mmHg，發育正常，營養中等，意識清楚，精神差，全身皮膚、粘膜及鞏膜黃染，無出血點、瘀斑等，口唇稍紅潤，心肺體檢無異常，腹平軟，中腹部壓痛，無反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及腫大，腸鳴音正常，神經系統體檢無異常。入院前輔助檢查：血常規提示白細胞 7.87×109/L，血小板 286.00×109/L，血紅蛋白為102.0 g/L，紅細胞壓積為31.10%。肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）5 770 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST） 3 831 U/L，總膽紅素（TBIL）662.0 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）505.0 μmol/L，間接膽紅素（IDBIL）157.0 μmol/L，總蛋白（TP）67.7 g/L，白蛋白（Alb）42.8 g/L，球蛋白（Glb）24.9 g/L，γ谷氨?；D肽酶（GGT） 99 U/L，堿性磷酸酶（ALP） 415 U/L。尿常規:顏色深黃色，膽紅素陽性（++++），隱血陽性（+），尿膽原陰性（-），紅細胞 30.0 個/uL 。溶血性貧血篩查結果見表1?；純喝朐涸\斷為：①重癥肝炎；②急性肝功能不全；③G6PD缺乏癥。

表1 溶血性貧血篩查結果Table 1.Hemolytic anemia screening results

入院后根據患兒肝功能結果詳細詢問病史排除急性藥物性或中毒性肝損害，檢查了甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、戊肝病毒、EB病毒及巨細胞病毒排除常見病毒性肝炎。結合患兒溶血及肝功能損害，檢查血清銅藍蛋白、角膜K-F環初篩肝豆狀核變性，根據患兒入院時血清膽紅素結果，行肝膽磁共振平掃及胰膽管造影檢查排除膽道梗阻性疾病。檢查自身免疫性肝病全套排除自身免疫性肝炎，檢查呼吸道病原抗體、血培養、C反應蛋白、降鈣素原排除感染。根據患兒臨床表現腹痛檢查腹部B超、腹部CT、血淀粉酶脂肪酶排除消化系統病變。動態復查肝功能、腎功能、電解質功能、凝血功能、血常規、尿常規、血氨、甲胎蛋白，予以監測生命體征，計24 h出入量、尿量，測腹圍，觀察面色、精神、黃疸及尿色變化等情況，予以異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、肌苷、維生素B6、地塞米松、堿化尿液治療，輸注紅細胞及血漿等對癥支持治療。治療14天后患兒精神食欲好，黃疸基本消退，尿液由濃茶色轉為清亮。入院23天復查血常規、網織紅細胞及肝功能，血紅蛋白及網織紅細胞恢復正常，ALT及AST均正常，總膽紅素3.6 mg/dL，直接膽紅素2.8 mg/dL，間接膽紅素0.8 mg/dL，結果見圖1。

圖1 血紅蛋白、網織紅細胞百分比、凝血功能及肝功能動態變化Figure 1.Dynamic changes of hemoglobin,reticulocyte percentage,coagulation function and liver function

經患兒父母知情同意，對患兒及其父母采血外送深圳安吉康爾醫學檢驗實驗室進行全外顯子檢測，測序結果顯示患者G6PD基因存在一個半合子變異：G6PD,Exon12|13,chrX:153760472,N M_000402.3:c.1478G>A(p.Arg493His)，此序列變化導致G6PD基因第1478位核苷酸G被替換為A(c.1478G>A)，導致第493號氨基酸由精氨酸變成組氨酸（p.Arg493His）。該突變為錯義突變。先證者的父親未見突變，母親為雜合突變。

結合臨床特點及輔助檢查排除常見病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及一些遺傳代謝病后，最終確診患兒為G6PD缺乏癥、重癥黃疸型肝炎、急性溶血性貧血、急性肝功能不全。本例報道獲患兒家屬知情同意。

2 討論

G6PD缺乏癥是一種X連鎖不完全顯性紅細胞酶缺陷病，由G6PD基因突變所致，該基因位于性染色體X長臂2區8帶，包含13個外顯子及12個內含子，共編碼515個氨基酸[3]。本例患兒基因突變為c.1478G>A(p.Arg493His)，其父親G6PD基因為野生型，母親為雜合子，先證者為半合子，男性半合子和女性純合子均表現為G6PD顯著缺乏，其酶活性降低程度相當于WHO分類中的II類及I類[4]。Luzzatto等統計了G6PD基因突變導致精氨酸變成組氨酸相應的臨床表型，結果提示酶的活性降低大多歸于II類及I類，臨床表現為急性溶血性貧血、嚴重新生兒黃疸、慢性非球形紅細胞溶血性貧血等[1]。

本例患兒與已有報道病例的不同之處在于患兒出現了嚴重肝功能損害，這在G6PD缺乏癥患者中極其少見，作為個案可擴大臨床醫師在診療工作中對G6PD缺乏癥患者不典型臨床特征的分析思路。余超等報道的355例G6PD缺乏癥兒童多以發熱、黃疸、貧血及尿色改變為主要癥狀，但均無嚴重肝功能損害的情況[5]。Hundsdoerfer等報道了G6PD基因第10外顯子編碼的第1 160位核苷酸G被替換成A，導致387號氨基酸由精氨酸變成組氨酸，最終引起慢性溶血性貧血的情況[6]。Singh等報道了1例33歲G6PD缺乏癥男性伴有多次嚴重的橫紋肌溶解但無明顯溶血的異?，F象[7]。Talwar等報道了1例11歲G6PD缺乏癥兒童急性溶血及橫紋肌溶解引起的嚴重急性腎損傷的情況[8]。Cunningham等指出蛋白質變異的序列位置是決定該變異的主要因素，但是原始氨基酸和取代氨基酸之間的化學差異也很重要[9]。每一種變異引起的酶活性改變均有可能引起相應的臨床表現，但其臨床表現的嚴重性更多的取決于基因型，而不僅僅是酶的活性[1]。

本例患兒基因結果提示G6PD基因第12外顯子編碼的第1 478位核苷酸G被替換成A，導致493號氨基酸由精氨酸變成組氨酸，該突變導致的氨基酸替換在Clinvar數據庫及Pubmed數據庫均報道為致病。目前全球共發現G6PD基因已知突變230種，大部分突變為錯義突變及小片段缺失，這會導致異常G6PD蛋白質的產生，從而引起G6PD酶活性的改變[1]。本例患兒基因突變位點在此前的研究[1,10-11]中均未報道過，這也在一定程度上擴展了G6PD缺乏癥相關的臨床和遺傳譜。

本例患兒根據其既往史、臨床表現、實驗室檢查，排除其他原因引起的重癥肝炎，通過基因測序診斷G6PD缺乏癥。在治療上，去除誘因，溶血期予以足夠水分，堿化尿液，輸血治療，并加用抗炎護肝藥物及肝細胞膜保護劑，未進行換血治療。治療2周后，患兒明顯好轉出院，出院1周后復查肝功能基本正常。

綜上所述，本研究報道了一例G6PD基因新變異c.1478G>A 導致重癥肝炎的少見病例，文獻回顧顯示，G6PD基因第12外顯子c.1478G>A變異可能是G6PD缺乏癥患者重癥肝炎的遺傳學基礎。