女性肥胖型非酒精性脂肪性肝病患者肝臟炎癥指標水平及關聯性分析

徐淼，王輝，錢行君，勵麗，王海俊

多項研究提示，肥胖與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之間存在強關聯性[1]。脂肪肝患者通常表現為外周血液中極低密度脂蛋白（VLDL）增多且中間密度脂蛋白（MDL）和低密度脂蛋白（LDL）降低，從而引發血脂水平異常[2]，同時肝內脂質蓄積觸發脂毒性，炎癥反應引發肝臟轉氨酶的升高和膽紅素的降低[3]。前期大量研究表明，NAFLD 和非NAFLD人群肝臟炎癥指標水平存在差異，但其對照大部分為正常體質量人群[4]。此外，涉及肥胖者合并NAFLD 和不合并NAFLD 比較的研究，多比較肝臟轉氨酶水平，較少涉及堿性磷酸酶（ALP）和膽紅素水平[5]。本研究旨在分析肥胖人群NAFLD 與肝臟炎癥指標的關聯性，并探討是否存在性別差異。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年8 月至2019 年11 月寧波市第一醫院收治的肥胖患者，納入標準：（1）成人體質量指數（BMI）≥28 kg/m2，＜18 歲青少年BMI Z-score ＞+2。（2）行肝臟B 超檢查的患者。排除標準：（1）其他原因導致的脂肪肝，如病毒性肝炎、過量飲酒[6]或其他疾病引起的脂肪肝患者；（2）孕婦或者正在接受其他治療的患者（；3）生化檢測指標不全者。

本研究最終納入380例肥胖患者，其中男155例，女225例；年齡＜18 歲51例。研究經醫院醫學倫理委員會審查通過，所有患者均簽署了知情同意書（青少年家長亦簽署了知情同意書）。

1.2 方法（1）一般情況及體格檢查：詢問患者出生年月，測量體質量指數（BMI）及腰圍（WC）。（2）肝臟B 超檢查及NAFLD 診斷：由B 超科醫生使用三星超聲診斷儀（型號:WS80）對肥胖患者進行肝臟B 超檢查，囑患者檢查前一晚飲食清淡，檢測時需空腹，肝臟超聲表現符合彌漫性脂肪肝診斷標準者判斷為NAFLD。（3）基礎血生化指標測定：采集空腹血，利用生化自動分析儀（貝克曼AU5421）測定三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、ALP、-谷氨酰基轉移酶（GT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）和清蛋白（ALB）水平。

1.3 統計方法 數據采用Stata14.0 軟件分析，正態分布計量資料采用均數±標準差表示，采用 檢驗；非正態分布計量資料采用25～75）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料采用2檢驗。采用多因素回歸分析肥胖型NAFLD的危險因素。＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 380例患者合并NAFLD 233例（觀察組），不合并NAFLD 147例（對照組）。觀察組男性占比、年齡、BMI、WC、TBILI、IBIL、AST、ALT、GT、ALB、TC 及TG 均高于對照組（均＜0.05）。見表1。

表1 基本情況比較

2.2 肝臟炎癥指標與NAFLD關聯性分析 結果顯示，年齡、TG 和ALT 水平是發生肥胖型NAFLD的獨立危險因素（均＜0.01）。其中肝臟炎癥指標中僅ALT為獨立危險因素。見表2。

2.3 男性與女性肝臟炎癥指標與NAFLD的分層分析 鑒于NAFLD發生存在性別差異，將人群按照性別分為男性、女性兩層分析。調整年齡后對每一因素進行分層分析，結果顯示，ALP水平在男性和女性的層間差異有統計學意義（＜0.05）。在女性中，高ALP 水平是NAFLD 發生的危險因素（＜0.05），進一步校正表2 中與NAFLD 獨立危險因素TG 和ALT 后，顯示ALP 水平仍是NAFLD 發生的獨立危險因素（=2.74，95%：1.01～7.42＜0.05）。見表3。

表2 肝臟炎癥指標與NAFLD 關聯性分析

表3 以男性和女性分層分析肝臟炎癥指標與NAFLD 關聯性分析

3 討論

本研究結果顯示，年齡、TG 和ALT水平是肥胖型NAFLD 患者獨立危險因素，進一步分層分析發現，ALP水平在不同性別間存在層間差異，ALP 水平與NAFLD的正關聯僅在女性中存在。

與前期NAFLD 及與非NAFLD（正常體質量人群）的研究相類似，年齡、高TG 和高ALT 水平是NAFLD 主要危險因素[7-8]。ALT 是一種在肝臟細胞胞漿內高表達的酶，通常情況下正常人體血清中ALT 水平較低，一旦肝臟細胞受損或者進入凋亡，血清中的ALT 水平會明顯增高[7]。ALT 水平增高是臨床醫生用以判斷肝臟是否存在疾病或損傷的重要生物標志物。既往大部分研究表明，ALT升高和NAFLD具有較強的相關性，尤其是與非酒精性脂肪性肝炎相關[9]。但是也有Meta分析指出，大約有25%NAFLD患者ALT 水平正常[10]。本研究中以＜40 IU/L 作為成人ALT 水平正常的判定標準，34% NAFLD 患者ALT 水平正常（73/214）。這可能是由于本研究人群大部分在30～40 歲，年齡結構較年輕有關。

許多研究提示，NAFLD發生發展存在性別差異，一是由于男女生理學功能的不同[11]；二是受到生活方式差異的影響[12-13]。一項使用中國航天中心醫院體檢數據的研究，采用單變量回歸分析發現女性ALP 水平與NAFLD 正關聯，但多變量校正后與NAFLD的關聯性消失。進一步分年齡段分析結果顯示女性45～64 歲組ALP 水平顯著增加，推測可能與絕經、雌激素水平相關[14]。2017 年在溫州人民醫院使用體檢隊列數據包含21 331 名體檢人員的研究發現，對ALP水平進行四分位數分層分析時，ALP 水平用于預測30～40 歲年齡段3 138 名女性NAFLD發生具有較高的可靠性，且校正年齡、和肝臟炎癥和血脂指標后差異其有統計學意義[15]。上述兩項研究均未在男性中發現ALP水平與NAFLD的關聯性。本研究僅發現女性ALP 水平與是NAFLD發生的獨立危險因素，且進一步校正ALT和TG后其關聯性仍存在。