急性放射性口腔黏膜炎患者炎癥細(xì)胞因子水平變化及其與NRS 評(píng)分的相關(guān)性

陳怡，盛美春，武艷飛，邵莉，高涵

放射性口腔黏膜炎（ROM）主要指由放射線電離輻射對(duì)口腔黏膜細(xì)胞形成殺傷引發(fā)的急性反應(yīng)[1]，常見于頭頸腫瘤放療患者。研究表明，ROM 發(fā)病機(jī)制主要是射線對(duì)口腔黏膜基底細(xì)胞或周邊組織造成染色體水平上的損傷，因輻射而導(dǎo)致機(jī)體形成氧化應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)損傷細(xì)胞、血管，也能激活促炎因子，最終導(dǎo)致黏膜的損傷[2]。還有研究報(bào)道，促炎因子和通路在放射性黏膜損傷的病理機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，核轉(zhuǎn)錄因子能放大炎癥信號(hào)[3]；另外也有研究表明炎癥反應(yīng)是早期ROM 發(fā)病的重要組成部分[4]。數(shù)字評(píng)分法（NRS）疼痛評(píng)分是評(píng)估患者疼痛程度的量表[5]，臨床應(yīng)用廣泛，信效度良好。本文通過觀察ROM 患者炎性因子水平變化及其與NRS評(píng)分的相關(guān)性，尋求較準(zhǔn)確實(shí)用的ROM 評(píng)估指標(biāo)，以期為ROM的防治提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年3 月至2020 年6 月浙江省湖州市第一人民醫(yī)院收治的85例急性ROM 患者，同期收集50例健康體檢者作為健康組。根據(jù)美國(guó)放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為重度組與非重度組，重度組38例，男21例，女17例；Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)18例；平均年齡（55.4±5.4）歲；平均放療劑量（61.25±6.07）Gy。非重度組47例，男28例，女19例；Ⅰ級(jí)25例，Ⅱ級(jí)22例；平均年齡（55.7±6.0）歲；平均放療劑量（58.93±5.44）Gy。健康組男38例，女12例；平均年齡（56.2±6.5）歲。3 組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ROM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；2（）均在本院接受放療；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移（；2）有既往化療史；（3）合并其他慢性疾病；（4）有精神類疾病。

1.3 觀察指標(biāo)（1）炎癥因子：所有受試者入組第二天清晨采集空腹外周靜脈血5 ml，使用低速離心機(jī)（中科中佳,SC-3616）以1 500 r/min 離心10 min 后，取上清低溫保存，其中腫瘤壞死因子-（TNF-）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）及超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技公司提供。（2）所有患者入組后進(jìn)行NRS 評(píng)分評(píng)估疼痛程度，0 分：無痛感；1～3 分：輕度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛。（3）根據(jù)放療后3 個(gè)月的預(yù)后情況，參考《腫瘤放射治療學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)[8]和張口困難程度，Ⅰ級(jí)：張口受限；Ⅱ級(jí)：進(jìn)干食較困難；Ⅲ級(jí)：進(jìn)流食困難；Ⅳ級(jí)：需要鼻飼，將急性ROM患者分為預(yù)后良好和預(yù)后不佳組。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；利用曲線分析IL-8、hs-CRP 水平與NRS 評(píng)分對(duì)急性ROM 預(yù)后的評(píng)估效能；采用Spearman法分析炎性細(xì)胞因子水平與NRS 評(píng)分的相關(guān)性＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROM 組與健康組炎性細(xì)胞因子水平比較 ROM 組TNF-、IL-8 及hs-CRP水平均高于健康組，IL-10 水平低于健康組（均＜0.05），見表1。

表1 ROM 組與健康組炎性細(xì)胞因子水平比較

2.2 非重度組與重度組炎性細(xì)胞因子及NRS評(píng)分比較 重度組TNF-、IL-8、hs-CRP水平、NRS評(píng)分均高于非重度組，IL-10水平低于非重度組（均＜0.05），見表2。

表2 非重度組與重度組炎性細(xì)胞因子及NRS 評(píng)分比較

2.3 不同預(yù)后結(jié)局患者的IL-8、hs-CRP水平與NRS 評(píng)分比較 預(yù)后不佳組的IL-8、hs-CRP水平及NRS評(píng)分均高于預(yù)后良好組（均＜0.05），見表3。

表3 不同預(yù)后結(jié)局患者的IL-8、hs-CRP 水平與NRS 評(píng)分比較

2.4 炎癥因子水平與NRS 評(píng)分的相關(guān)性 NRS 評(píng)分與TNF-、IL-8、hs-CRP水平均呈正相關(guān)（=0.343、0.672、0.543，均＜0.05），與IL-10 水平呈負(fù)相關(guān)（=－0.427＜0.05）。

2.5 評(píng)估效能分析 聯(lián)合評(píng)估放射性口腔黏膜炎患者預(yù)后的為0.925，且聯(lián)合預(yù)測(cè)的高于單一預(yù)測(cè)（＜0.05），見表4 及封四彩圖2。

表4 炎癥因子水平與NRS 評(píng)分對(duì)放射性口腔黏膜炎預(yù)后的評(píng)估效能

3 討論

由于國(guó)內(nèi)腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，接受放療的患者也逐年增加[9]。隨著治療過程中放療劑量的加大，患者口腔黏膜對(duì)射線的反應(yīng)加重，容易發(fā)生急性ROM。關(guān)于ROM的發(fā)生、發(fā)展過程，目前公認(rèn)的是Sonis[10]提出的5 個(gè)階段理論，即起始、初始損傷、信號(hào)放大、潰瘍和愈合；且有研究表明，促炎細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激等均參與ROM的發(fā)病過程[11-12]。早期診斷和及時(shí)治療可有效提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

細(xì)胞因子主要是由免疫或非免疫細(xì)胞受刺激而合成、分泌的具有生物活性的小分子蛋白，可調(diào)控機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)。炎癥細(xì)胞因子包括促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。TNF-、IL-8 及hs-CRP 為促炎細(xì)胞因子，IL-10 為抗炎細(xì)胞因子，它們共同作用、動(dòng)態(tài)平衡決定炎癥反應(yīng)的發(fā)展方向。其中TNF-及CRP 是較常見、敏感度較高的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，機(jī)體正常情況下血清中含量較低，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)會(huì)增加。有報(bào)道顯示炎性因子TNF-及CRP 水平上升是促使口腔潰瘍患者病情發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素[13-14]；IL-10 能與對(duì)應(yīng)受體相結(jié)合，從而促進(jìn)一系列炎癥因子的表達(dá)，刺激ROM的發(fā)展。本研究結(jié)果顯示預(yù)后不佳組的IL-8 及hs-CRP 水平高于預(yù)后良好組，原因可能是炎癥因子與ROM有較明確的關(guān)聯(lián)，機(jī)體通過抑制炎癥因子釋放可較好減輕黏膜對(duì)放射線的反應(yīng)，進(jìn)而降低炎癥因子水平。

NRS評(píng)分是臨床上廣泛應(yīng)用的疼痛程度評(píng)估量表，同時(shí)有研究認(rèn)為NRS 評(píng)分亦能較好反映患者的炎癥反應(yīng)程度[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，相比非重度組、預(yù)后良好組，重度組與預(yù)后不佳組的NRS 評(píng)分顯著升高，這提示NRS評(píng)分可用于ROM預(yù)后評(píng)估。利用ROC 曲線分析IL-8、hs-CRP 水平聯(lián)合NRS 評(píng)分檢測(cè)對(duì)急性ROM 患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值時(shí)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合評(píng)估進(jìn)行預(yù)測(cè)的AUC 要明顯高于單一評(píng)估，提示血清IL-8、hs-CRP 水平聯(lián)合NRS 評(píng)分聯(lián)合檢測(cè)可有效評(píng)估ROM的預(yù)后。

綜上所述，急性ROM患者血清TNF-、IL-8 及hs-CRP 水平異常上調(diào)，NRS評(píng)分顯著升高，血清IL-8、hs-CRP 水平聯(lián)合NRS評(píng)分可有效評(píng)估患者預(yù)后，同時(shí)血清IL-8、hs-CRP 水平與NRS評(píng)分具有良好的相關(guān)性。