肝動脈化療栓塞聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝細胞癌的療效及對血清HSP90a及AFP的影響

余海濤，楊惠芳，姜之明

原發(fā)性肝癌約90%以上為肝細胞癌（HCC），其發(fā)展迅速、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差，且早期癥狀較為隱匿，大部分患者就診時已屬中晚期[1]。手術(shù)治療是原發(fā)性肝癌最主要的治療方式之一[2]，而伴隨著科技的發(fā)展，肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）的療效也得到臨床肯定[3]，但TACE 并不能使腫瘤病灶完全壞死，殘留腫瘤通過血管形成并建立側(cè)支循環(huán)，易導(dǎo)致復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，影響患者的遠期療效[4]。阿帕替尼作為一種新型口服小分子抗血管生成藥，其能高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）。既往研究表明，TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC的療效優(yōu)于單獨使用TACE治療，本研究采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC，擬觀察其療效及對相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月至2017 年9 月浙江省蘭溪市人民醫(yī)院收治的中晚期HCC患者68例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》[5]（2015 年）；（2）巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC）為B 期或C 期；（3）肝功能Child-Pugh 分級A 級或B 級；（4）Karnofsky評分＞60 分；（5）預(yù)計生存期＞3 個月；（6）未接受其他抗腫瘤治療；（7）無法接受外科手術(shù)或拒絕接受外科手術(shù)切除的患者；（8）自愿參加本研究并簽署知情同意書，同時報醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具備化療禁忌證者；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）既往接受過化療者；（4）本研究藥物存在禁忌證者；（5）近期內(nèi)有感染或手術(shù)史者；（6）嚴(yán)重凝血功能障礙者；（7）心、肝及腎等重要器官嚴(yán)重功能不全或障礙者；（8）大量腹水或頑固性腹水者；（9）自身免疫疾病及全身疾患者；（10）伴有遠處轉(zhuǎn)移者；（11）動脈-門靜脈、肝靜脈瘺、門靜脈主干或左、右主干癌栓者；（12）妊娠期或哺乳期婦女。

采用隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組，各34例。觀察組男20例，女14例；年齡40～65 歲，平均（56.3±5.3）歲；Child-Pugh A 級19例，B 級15例；Karnofsky 評 分 70～ 80 分，平 均（76.44±5.68）分；BCLC分期B期22例，C期12例；其中乙型病毒性肝炎18例，酒精性脂肪肝14例，其他2例。對照組男22例，女12例；年齡40～66 歲，平均（57.1±6.1）歲；Child-Pugh A 級20例，B 級14例；Karnofsky 評分70～80 分，平均（75.27±6.03）分；BCLC分期B期23例，C 期11例；其中乙型病毒性肝炎16例，酒精性脂肪肝15例，其他3例。兩組一般資料具有均衡性（＞0.05），有可比性。

1.2 方法 兩組均接受術(shù)前常規(guī)影像學(xué)檢查以明確腫瘤大小，并行常規(guī)實驗室檢查，術(shù)前禁水、禁食8 h，建立靜脈輸液道，保證術(shù)中心電監(jiān)護。

對照組行TACE 治療：患者取平臥位，采用碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger法行股動脈穿刺，插入導(dǎo)管成功后進行肝動脈造影，并經(jīng)導(dǎo)管灌注表柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041211，5 ml∶10 mg）40 mg，然后在腫瘤供血動脈插入微導(dǎo)管，并經(jīng)微導(dǎo)管注入碘化油（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021603，10 ml）3～5 ml 進行栓塞。術(shù)后予以止吐、保肝及抑酸等常規(guī)對癥處理。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予以口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，0.25 g）治療，于TACE 治療后第2 天開始服用，500 mg/次，1 次/d，直至下一周期TACE術(shù)前停藥，并于TACE術(shù)后第2 天繼續(xù)服用。

1.3 觀察指標(biāo)（1）療效。于首次TACE術(shù)后6 個月對患者行療效評價，兩組患者均行增強CT 檢查，依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進展（PD）。疾病控制率（CDR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，有 效 率=（CR+PR）/ 總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物。治療前及治療后6 個月均于清晨抽取空腹靜脈血3～5 ml，采用ELISA 方法檢測兩組血清熱休克蛋白90（HSP90 ）及甲胎蛋白（AFP）水平。（3）生活質(zhì)量。采用歐洲癌癥研究和治療協(xié)作組編制的癌癥患者生活質(zhì)量評估量表（EORTC QLQC30）[6]評價，該量表從軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能以及總體健康狀況等6 個方面予以評估。（4）生存分析。首次TACE 術(shù)后采用電話隨訪的方式對兩組患者進行為期1.5 年的隨訪，每3 個月進行1 次，以患者發(fā)展至疾病進展或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組的無進展生存期（PFS）。（5）不良反應(yīng)。比較兩組在隨訪期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗；繪制兩組生存曲線，采用檢驗。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 經(jīng)治療，觀察組CR 3例，PR 14例，SD 10例，PD 7例，有效率50.00%（17/34），控制率79.41%（27/34）；對照組CR 1例，PR 8例，SD 9例，PD 16例，有效率26.47%（9/34），控制率52.94%（18/34）；觀察組有效率及控制率均顯著高于對照組（2=3.98、5.32，均＜0.05）。

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組HSP90 及AFP 水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）；治療后，觀察組HSP90 及AFP 水平均顯著低于對照組（均＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 ng/ml

2.3 生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組各項生活質(zhì)量評分及總體評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（≤0.69，均＞0.05）；治療后，觀察組各項生活質(zhì)量評分及總體評分均高于對照組（≥4.72，均＜0.05），見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量EORTC QLQ-C30 評分比較（=34） 分

2.4 生存分析 截止至隨訪終點，觀察組中位PFS為14.9個月（1.2～18.0個月），對照組為6.1 個月（1.1～18.0 個月），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見圖1。

圖1 兩組PFS 生存曲線比較

2.5 不良反應(yīng)情況 觀察組發(fā)生蛋白尿2例，腹瀉2例，口腔潰瘍2例，高血壓3例，不良反應(yīng)發(fā)生率26.47%（9/34）；對照組發(fā)生腹瀉1例，高血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.88%（2/34）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組（2=5.31，＜0.05）。

3 討論

研究表明，TACE 能夠有效延長HCC 患者的生存周期，但單純的TACE完全殺死腫瘤細胞的可能性較低，且術(shù)后腫瘤易形成新生血管或者復(fù)發(fā)，加上TACE 需在較短時間進行多個周期的治療，易對正常肝細胞造成損傷并加重肝硬化的風(fēng)險，因而TACE 應(yīng)配合多元化治療才能利于患者獲得更好療效[7]。TACE 阻斷HCC 細胞的血供，殘癌組織能夠在多種作用機制下調(diào)控促進VEGFR-2 等血管生成因子的表達，因此以VEGFR-2 為重要靶點的分子靶向治療成為臨床關(guān)注重點。阿帕替尼是一種抗血管生成小分子藥物，其主要作用靶點為VEGF受體，并抑制VEGF與其結(jié)合，達到抑制VEGF/VEGF-2 通路活化的作用，從而減少血管形成，有效降低腫瘤微血管密度，對血管內(nèi)皮細胞的增值、遷移、管腔形成等具有明顯抑制作用；同時，與傳統(tǒng)癌癥藥物相比較，阿帕替尼可減少腫瘤細胞對于化療藥物的耐藥性[8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率及控制率均顯著高于對照組（均＜0.05），說明TACE聯(lián)合阿帕替尼治療治療中晚期HCC的臨床效果更加顯著，猜測原因是阿帕替尼作為VEGFR-2的高度選擇抑制劑，能夠明顯抑制TACE 后殘余組織中的VEGFR-2表達，抑制血管形成，降低惡性腫瘤的持續(xù)惡性增生，延長患者的生存周期。且本研究中觀察組PFS 亦顯著高于對照組（＜0.05），進一步佐證上述觀點。

HSP90 對于生理、病理及已經(jīng)狀態(tài)下的細胞正常生理作用具有重要的維持作用。AFP 則是臨床常用的HCC 相關(guān)的特異性腫瘤標(biāo)志物實驗室指標(biāo)。研究證實[9]，HCC 患者的AFP 水平明顯高于正常人，猜測其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均具有一定聯(lián)系，因此HSP90、AFP 可作為評估HCC 病情嚴(yán)重程度及疾病轉(zhuǎn)歸的重要血清標(biāo)志物。本研究結(jié)果表明，觀察組HSP90、AFP 下降幅度更為顯著，提示TACE聯(lián)合阿帕替尼更加有助于抑制腫瘤增生，利于病情改善。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組（＜0.05），猜測主要由阿帕替尼所引起。

綜上所述，TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC療效肯定，患者生存獲益更加顯著，且腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平顯著降低，雖具有相關(guān)不良反應(yīng)，但總體均可耐受。