左西孟旦聯(lián)合托伐普坦對急性失代償性心力衰竭患者缺氧誘導因子1a的影響

黃琦，王斌，劉海峰

急性失代償性心力衰竭（ADHF）多由慢性心力衰竭患者出現(xiàn)缺血性心臟病惡化、瓣膜性心臟功能惡化等急性失代償癥狀引發(fā)[1]。主要表現(xiàn)為呼吸困難、外周水腫、疲乏無力等癥狀，具有較高的病死率。左西孟旦作為一種具有正性肌力的鈣離子增敏劑，可與肌鈣蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)心肌收縮能力，降低心臟負荷[2]。托伐普坦是一種特異性拮抗精氨酸加壓素，具有良好的保鈉利尿效果，可有效緩解ADHF 患者的體液潴留[3]。而缺氧誘導因子1（HIF-1 ）作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在細胞凋亡、免疫炎癥、氧化應激等多種生物反應中發(fā)揮重要作用。有研究報道，HIF-1 水平的變化與心力衰竭患者病情的發(fā)展密切相關(guān)[4]。本研究探究左西孟旦聯(lián)合托伐普坦對ADHF患者HIF-1的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年2 月至2021 年1 月在浙江嘉興市第二醫(yī)院就診的ADHF 患者126例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各63例。兩組年齡、性別、病程、NYHA 心功能分級及并發(fā)癥等差異均無統(tǒng)計學意義（均＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標準：（1）經(jīng)臨床影像學檢測確診，符合ADHF 診療標準[5]；（2）NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%；（3）無相關(guān)藥物禁忌；（4）預計生存周期≥1 個月；（5）知情并簽署意向書。排除標準：（1）伴有心臟瓣膜性病變或血容量不足者；（2）合并嚴重的肝、腎功能不全者；（3）哺乳及妊娠期婦女；（4）合并惡性腫瘤或精神異常者；（5）有心臟機械性輔助治療史者。剔除標準：（1）治療7 d 內(nèi)轉(zhuǎn)院、死亡或治療依從性差者；（2）研究中途失防或自主退出者。

1.2 方法 兩組均給予利尿、水電解平衡及抗凝等ADHF 常規(guī)治療，并密切監(jiān)測患者的心率、血壓等生命體征變化。對照組給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100043，規(guī)格：5 ml∶12.5mg/支）靜脈輸注，初始負荷劑量為12 g/kg，緩慢注射10 min，后以0.1 g·kg－1·min－1持續(xù)微泵24～48h。觀察組在對照組基礎上口服托伐普坦治療（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，規(guī)格：15mg×5 片）治療，15 mg/次，1 次/d，連續(xù)給藥7 d。用藥期間密切關(guān)注患者血壓變化，若出現(xiàn)異常，及時調(diào)整用藥方案。

1.3 觀察指標 記錄兩組治療前及治療7 d時的血流動力學指標[每博輸出量（SV）、心率（HR）]，清晨6:00 到次日清晨6:00的24 h總尿量；采用超聲心電圖測定兩組治療前后的心功能指標[左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）]；采用ELISA 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（上海生工生物工程有限公司）測定兩組治療前后的血清相關(guān)指標[HIF-1、血漿內(nèi)皮素（ET）、B 型利鈉肽（BNP）]；記錄兩組藥物不良反應發(fā)生情況及治療3 個月的病死率和再入院率。

1.4 統(tǒng)計方法 應用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用 檢驗；計數(shù)資料比較采用2檢驗。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血流動力學指標及24 h 尿量比較 治療7 d 內(nèi)兩組均無脫組病例。治療7 d 時，兩組SV 指數(shù)及24 h 尿量均較治療前提高，HR指數(shù)較治療前降低（均＜0.05），且觀察組SV 指數(shù)及24h尿量優(yōu)于對照組（均＜0.05），見表2。

表2 兩組血流動力學指標及24 h 尿量比較

2.2 兩組心功能指標比較 治療7 d時，兩組LVEF 指數(shù)較治療前升高，LVEDD及LVESD指數(shù)較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組（均＜0.05），見表3。

表3 兩組心功能指標比較

2.3 兩組血清相關(guān)指標比較 治療7 d時，兩組血清HIF-1、ET及BNP水平較治療前降低，且觀察組低于對照組（均＜0.05），見表4。

2.4 兩組藥物不良反應比較 兩組治療期間藥物不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（2=0.100＞0.05），見表5。

表5 兩組藥物不良反應比較 例（%）

2.5 兩組治療3 個月的病死率和再入院率比較 治療3 個月后，觀察組死亡1例（1.59%），對照組病死率3例（4.76%），兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義（2=0.258，＞0.05）；觀察組無再入院患者，對照組再入院6例（9.52%），兩組再入院率差異有統(tǒng)計學意義（2=4.375＜0.05）。

3 討論

ADHF 是臨床常見的心血管疾病，約占慢性心力衰竭患者的75%，具有較高的發(fā)病率及病死率[1]。臨床治療主要以穩(wěn)定血流動力，降低心臟負荷，提高心肌收縮力等。有研究指出，左西孟旦可有效改善ADHF 患者的急性期癥狀[6]。

本研究顯示，觀察組患者治療7 d的SV、LVEF 及24 h 尿量高于對照組，LVEDD 及LVESD 指數(shù)低于對照組。這說明左西孟旦聯(lián)合托伐普坦治療在穩(wěn)定血流變、利尿強心方面效果明顯。托伐普坦作為一種精氨酸血管加壓素（AVP）V2 受體拮抗藥，對V2 受體的親和力約為AVP的1.8 倍，通過與V2 受體競爭性結(jié)合，促進排尿，有效促進心力衰竭患者的低滲尿排泄，且對機體的Na+及K+的影響較小[7]。左西孟旦通過與肌鈣蛋白C（Tnc）結(jié)合，提高Tnc 與Ca2+復合物的穩(wěn)定性，以增強心肌收縮性，而不增加心肌耗氧；同時，還可激活三磷酸腺苷（ATP）敏感型K+通道，以達擴張血管，降低心臟負荷的作用[8]。左西孟旦聯(lián)合托伐普坦可增強患者心肌收縮力，改善射血分數(shù)及血流變；可有效排泄體內(nèi)液體潴留，改善外周水腫，減少心臟負荷。

Warbrick 等[9]證明，HIF-1 水平與LVEF和收縮壓呈負相關(guān)，高HIF-1 水平可一定程度上提高患者的住院率和病死率。ET 廣泛分布于機體組織細胞中，BNP 是臨床常用的心功能指標[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的上述血清指標水平明顯低于對照組。這是由于托伐普坦不受腎小球濾過率的制約，即使是在組織缺氧的條件下仍可有效發(fā)揮作用；同時其不與白蛋白結(jié)合，不會產(chǎn)生白蛋白抵抗。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，觀察組3 個月再入院率低于對照組。猜測與托伐普坦不激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用機制相關(guān)[10]。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合托伐普坦治療可有效改善ADHF 患者的血流動力及心功能，且用藥安全性良好。由于取樣時間限制，本研究未對兩組患者的遠期療效進行分析，可于后續(xù)研究中進一步分析。