不完全川崎病并發冠狀動脈瘤破裂死亡1例并文獻復習

吳振波 鄧籌芬 譚曉輝

1廣東省江門市婦幼保健院兒科 529000；2南方醫科大學法醫學院，廣東江門 529000

川崎病（KD）的病理變化主要是全身非特異性血管炎，是一種常見的嬰兒急性病。KD的臨床表現包括淋巴發炎、皮膚黏膜損傷、發熱等，嚴重的會造成冠狀動脈損傷，發生心肌梗死、血栓、冠狀動脈閉塞等，更有甚者會發生猝死。在幼兒獲得性心臟病中KD的發病率最高［1］。有資料顯示，KD 患兒在出生后3 個月發病率并不高，并且往往沒有典型的臨床表現，容易錯過治療時機，進而威脅患兒的冠狀動脈等部位［2-3］。日本的學者研究表明，不完全KD（iKD）占KD的13.8%［4］。中國一項研究發現，19.4%的KD 患兒的表現不典型或不完全［5］。廣東省江門市婦幼保健院兒科2018年9 月25 日收治1 名2 個月27 d 大女嬰，因“肺炎”入院，治療至第8 天猝死，尸解鑒定為“KD，左、右冠狀動脈瘤并出血，心包積血致心功能障礙”。本文回顧該病例的臨床資料，并查閱中外文獻進行復習分析報道。

1 臨床資料

患兒，女，2 個月27 d，因“發熱、咳嗽1 d的”于2018 年9 月25 日入院。入院前1 d接觸“感冒”媽媽后開始發熱，熱峰39 ℃，陣發性咳嗽，少痰，無皮疹，排黃色稀爛便4～5次/d。既往史：無特殊。否認傳染病接觸史，按計劃接種疫苗。個人史：G2P2，足月，剖宮產，出生無窒息、搶救史；出生體質量2.42 kg，身長49 cm。家族史：父母都是聾啞人，母親藥物致聾，患兒有一個哥哥，身體健康。入院體查：體質量5.25 kg，血壓76/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，反應可，生長發育正常，外觀無畸形，無特殊面容，顏面、四肢無發紺，皮膚及黏膜無黃染、皮疹及出血點，雙側球結膜無充血，淋巴結無腫大，未見草莓舌、唇部皸裂，咽充血（+），呼吸39 次/min，雙肺呼吸音稍粗，可聞及少許痰鳴音。心前區無明顯腫脹，心率135 次/min，心律齊，心音有力，未聞雜音。脾、肝肋下無腫大，未出現壓痛、反跳痛，未觸及包塊，腸鳴音4 次/min。雙下肢無水腫，指趾端無硬腫、脫皮。神經系統未見異常。2018 年9 月25 日血常規示，白細胞計數（WBC）26.33×109/L，淋巴細胞百分比（LY）26.50%，單核細胞百分比（MONO）15.80%，中性粒細胞百分比（NEUT）54.70%，血紅蛋白（HGB）95 g/L，紅細胞壓積（HCT）0.29，血小板計數（PLT）515×109/L；C 反應蛋白（CRP）152.90 mg/L；降鈣素原（PCT）＜0.10 ng/mL；肌酸激酶（CK）65 U/L，肌酸激酶MB 型同工酶（CK-MB）87 U/L，α-羥丁酸脫氫酶513 U/L，L-乳酸脫氫酶503 U/L；肝腎功能未見異常。胸部X 線正位片：雙側肺紋理增多、增粗、紊亂；雙下肺沿肺紋理可見片絮狀密度增高影，邊緣模糊；雙側肺門結構正常，縱隔居中，未見增寬；心影大小、形態、位置未見異常；雙側膈面光整，雙側肋膈角銳利；這提示支氣管肺炎。2018年9 月26 日心電圖：竇性心動過速。大便常規+潛血、肺炎支原體抗體、肺炎衣原體免疫球蛋白M（IgM）抗體、合胞病毒及腺病毒IgM 抗體、甲乙型流感病毒抗原均為陰性。入院后予頭孢噻肟舒巴坦靜脈滴注抗感染（0.26 g，q8h），0.25 mg吸入用異丙托溴銨溶液加1.00 mg 吸入用布地奈德混懸液，霧化吸入，bid。住院第2 天中午起患兒體溫降至正常無反復，一般情況可，咳嗽無加重，無氣促、呼吸困難及發紺。第3 天復查血常 規WBC 18.56×109/L，NEUT 64.20%，LY 22.70%，MONO 9.1%，HGB 81 g/L，HCT 0.26，PLT 514×109/L，CRP 108.60 mg/L。2018 年9 月28 日咽拭子培養：銅綠假單胞菌3+，對哌拉西林他唑巴坦、頭孢噻肟等均敏感。血培養：陰性。第5 天復查血常規：WBC 16.67×109/L，NEUT 66.40%，LY 19.90%，MONO 9.4%，HGB 80 g/L，HCT 0.25，PLT 521×109/L；CRP 90.30 mg/L。第6、7、8 天晨查房患兒吃奶、精神、反應可，咳嗽減輕，查體均未發現異常陽性體征。第8 天上午復查血常規：WBC 18.7×109/L，NEUT 55.60%，MONO 11.5%，HGB 87 g/L，HCT 0.28，PLT 598×109/L，CRP 104.50 mg/L。11：00 左右患兒突發全身膚色蒼白，顏面發紺，呼吸淺弱，刺激無反應，肢端涼，毛細血管再充盈時間（CRT）6 s，心率100 次/min，心音低鈍。立即予持續心肺復蘇1 h無效，宣布臨床死亡。

經家長同意，本院委托南方醫科大學法醫學院于2018 年10 月8 日對患兒尸體進行解剖，鑒定死因。尸解報告如下：心臟質量32.4 g，心內見暗紅色流動性血液，約4 ml；心外膜見血凝塊覆蓋1，心內膜光滑；動脈導管閉合，卵圓孔未閉，大小為1.4 cm×1.0 cm，室間隔無缺損；肺動脈與左心耳間見1.5 cm×0.8 cm×0.6 cm 隆起2，質硬，表面見出血，左前降支局部擴張，內見血栓3；右心耳處見1.3 cm×1.0 cm×0.5 cm 隆起4，質硬，表面見出血；心肌切面未見異常，左室壁厚0.8 cm，右室壁厚0.2 cm，室間隔厚0.6 cm；各瓣膜完好，三尖瓣周徑4.8 cm，肺動脈瓣周徑2.8 cm，二尖瓣周徑3.1 cm，主動脈瓣周徑2.8 cm；肺動脈通暢，主動脈未見異常。鏡檢、病理：心外膜散在炎細胞浸潤，散在心肌嗜酸性變，部分心肌斷裂；左冠狀動脈前降支血管壁結構不清晰，血管壁內彌漫性炎細胞浸潤，纖維增生，血管腔內附壁血栓形成；左冠狀動脈旋支管壁及管腔未見異常；右冠狀動脈血管壁結構不清晰，血管壁內彌漫性炎細胞浸潤，纖維增生，血管腔內附壁血栓形成圖5～7。基因檢測：對尸體皮膚進行SNP 微陣列芯片檢查，檢測項目為人類基因組拷貝數變異（CNVs）及雜合性丟失（AOH），檢測結果arr［hg19］（1-22，X）×2。結果分析：在Illumina Infinium?OmniZhongHua-8v1.3 Beadchip 檢測范圍內，未見基因組拷貝數變異（CNVs）及雜合性丟失（AOH）。綜上所述，系統剖驗及法醫病理學檢查結合病歷資料及專家會診意見分析認為，患兒系因左、右冠狀動脈動脈瘤并出血，心包內積血致心功能障礙而死亡，KD是根本死因。

2 討 論

圖1 心包填塞，心臟表面見大量血凝塊包裹 圖2 左冠狀動脈前降支于左室前壁靠近肺動脈處破裂伴周圍脂肪組織出血（箭頭處） 圖3 左冠狀動脈前降支管腔擴張明顯，內見附壁血栓形成 圖4 右冠狀動脈靠近右心耳處破裂伴周圍脂肪組織出血（箭頭處） 圖5 左冠狀動脈前降支血管壁結構不清晰，血管壁內彌漫性炎細胞浸潤，纖維增生，血管腔內附壁血栓形成（HE ×100） 圖6 左冠狀動脈左旋支血管結構及管腔未見異常（HE ×40） 圖7 右冠狀動脈前降支血管壁結構不清晰，血管壁內彌漫性炎細胞浸潤，纖維增生，血管腔內附壁血栓形成（HE ×100）

1967 年，日本研究者川崎富首次對KD 進行了報道，而后各個國家地區都出現了該種病例，而具體的致病原因目前仍處于研究探索階段，有研究人員提出可能是感染等因素引起的非正常免疫反應，導致患者全身性血管炎癥。KD發病率較高的地區在亞洲，其中嬰兒更為常見。80%左右的患兒年齡小于5 歲，而年齡低于3 個月的嬰兒KD 發病率不高，但發生iKD的概率很高，且發生冠狀動脈損害（CALs）的概率也較高［6-7］。KD 主要診斷標準如下：發熱時間≥5 d，伴以下5 項中4 項者，且排除其他發熱疾病［3］。⑴皮疹，斑丘疹；⑵四肢末端變化，急性期手掌與足底紅斑、硬性水腫，恢復期皮膚膜狀脫落；⑶頸部淋巴結腫大，直徑＞1.5 cm。⑷唇部皸裂，口腔黏膜損傷，草莓舌口腔或咽部彌漫性紅斑；⑸眼部結合膜充血，無分泌物。iKD 主要診斷標準如下：發熱時間≥5 d，上述5 項表現未達到4 項［3］。KD 冠狀動脈病變診斷標準［1］：⑴小于5 歲患兒冠狀動脈主干直徑＞3.0 mm，5 歲及以上兒童＞4.0 mm；⑵或冠狀動脈內徑Z 值≥2.0；⑶或冠狀動脈局部內徑較周圍節段明顯擴大≥1.5 倍。冠狀動脈瘤［1，8-11］：大于5 歲患兒冠狀動脈擴張內徑相較正常情況低于1.5 倍，或冠狀動脈擴張內徑小于4 mm，診斷為冠狀動脈擴張或小型冠狀動脈瘤；冠狀動脈內徑為4～8 mm 診斷為中型冠狀動脈瘤；大于8 mm，則診斷為巨型冠狀動脈瘤。

由于3 個月齡以下嬰兒KD 發病率低，往往沒有典型的臨床表現，易誤診、漏診，進而威脅患兒的冠狀動脈等部位［2-3］。因此，學者們不斷探索如何通過體征以外的指標去早期識別、預測CALs發生風險。日本研究者Harada［12］提出采用計分法對KD 冠狀動脈瘤進行診斷，包括：⑴WBC＞12×109/L；⑵PLT＜350×109/L；⑶CRP 強陽性，40 mg/L；⑷HCT＜0.35；⑸血漿白蛋白＜35 g/L；⑹年齡≤1 年；⑺性別為男性。在病發1 周內進行計分，符合則得1 分，分數超過4 分則診斷為KD 并發冠狀動脈瘤高危因素。國內學者段泓宇等［13］報道，發熱時間、CRP 水平、靜脈注射用丙種球蛋白（IVIG）使用情況是主要的KD 冠狀動脈病變危險因素。CRP的合成部位在肝臟，是急性發病時常見的血清蛋白，機體突發疾病時，血清中的CRP含量會異常增多，CRP結合血小板激活因子（PAF）后，會對血小板產生花生四烯酸以及血小板的聚集產生抑制作用，引發機體炎癥。段泓宇等［13］、Kobayashi 等［14］提出，CRP 水平通常與復發率相關，CRP顯示強陽性時，患者冠狀動脈瘤發病率顯著提高。CRP可有效預測CALs的發生，是一種獨立危險因子，CRP 中度升高（20～100 mg/L）時，CALs 發生率是正常或輕度升高（＜20 mg/L）者的2.450倍，而CRP重度升高（＞100 mg/L）時，CALs 發生率是正常或輕度升高者的6.003 倍（重度較輕度風險為2.450×2.450）。

通常情況下，KD 發病10 d 內給予IVIG 治療，可以迅速緩解急性期癥狀，提高患兒心肌酶水平，還可以顯著降低冠狀動脈的病變率［1］。其機制可能為：⑴IVIG 可與血管L2 受體結合，抑制免疫復合物作用，減輕血管炎癥；⑵促進免疫復合物從可溶性向難溶性轉化，隨后可通過吞噬細胞清除，抑制Ⅲ型變態反應；⑶IVIG 抑制B 細胞活性，從而減少了抗體生成；⑷與毒素發生中和；⑸抑制了血小板的聚集，降低血栓風險［13］。

本病例尸解鑒定結果示：患兒系因左、右冠狀動脈動脈瘤并出血，心包內積血致心功能障礙而死亡，KD 是根本死因。尸解測量左、右冠狀動脈瘤大小分別為：1.5 cm×0.8 cm×0.6 cm、1.3 cm×1.0 cm×0.5 cm，為巨大冠狀動脈瘤。回顧本病例特點如下。⑴為3 個月內小嬰兒；⑵有呼吸道感染癥狀，可能為KD 誘因之一；因為有研究顯示，KD 是一種與感染相關的疾病，KD 有季節性感染的特征，春夏季發病率明顯較高，有年度暴發趨勢［15-17］；地區發病率也存在較大差異，高原地區的發病率較低，而人口密度大的城市發病率明顯較高，由此證明KD的發病可能是由于感染；⑵起病及進展均隱匿：病初雖有發熱，但在抗感染及對癥治療后消退，熱程短，僅2 d 余，未達到iKD 診斷標準發熱≥5 d 這個必備條件，直至猝死均無典型的KD 陽性體征，經治療咳嗽也減輕，給臨床醫生一種治療有效的假象，難以與KD相聯系。由此可見，本例的臨床表現較報道的iKD 病例更隱匿、更不典型。但是，患兒WBC、CRP 持續升高，抗感染治療后無明顯下降，提示存在持續的嚴重炎性反應，同時PLT 增多及貧血，按Harada 計分法［12］評分6 分，具備KD 并發冠狀動脈瘤高危因素，若早期警惕，完善超聲心動圖檢查加以判斷，及早使用IVIG，或許可改善病情及預后。國內外一些研究表明，iKD的臨床特征可能比KD 要少，但是兩者實驗室診斷指標卻表現一致［18-20］。因此，關注實驗室指標的改變將有助于iKD的診斷。

綜上所述，根據既往研究及本病例特點，筆者認為，年齡小于3 個月的嬰兒出現呼吸道感染、發熱癥狀，并在接受常規治療之后未有好轉，或癥狀雖好轉，但伴有WBC、CRP等炎性指標升高、PLT 顯著或持續升高，HCT 降低者，應高度警惕iKD，并通過超聲心動圖實時檢測其冠狀動脈情況，以早期識別、明確診斷，有適應證及早使用IVIG，對減輕或減少冠狀動脈的損害、防止冠狀動脈瘤形成及血栓性阻塞等KD嚴重并發癥的發生至關重要［13］。