我國省級抗菌藥物臨床應用分級管理目錄分析

張翕 楊瑤瑤 周越 杜可欣 胡琳 鄭波 管曉東 海沙爾江·吾守爾 史錄文

中圖分類號 R969.3;R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）16-1921-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.01

摘 要 目的：為科學監管和合理應用抗菌藥物提供參考。方法：檢索各省衛生行政部門官方網站、中國知網、公共搜索引擎等平臺，收集并匯總2012年4月-2021年3月省級抗菌藥物分級管理目錄，對各省抗菌藥物分級管理目錄的差異和調整情況進行描述性統計分析。結果與結論：2012年4月以來，全國共有30個省份出臺了抗菌藥物分級管理目錄，其中僅有10個省份對分級管理目錄進行過調整。各省現行分級管理目錄中，納入抗菌藥物品種數最多的是江蘇（208種），最少的是新疆（101種）;在各省目錄包含的253種抗菌藥物中，134種在各省分級管理目錄中存在2種管理級別，19種在各省分級管理目錄中存在3種管理級別。各省分級管理目錄調整次數最多的10種抗菌藥物主要涵蓋硝咪唑類、β-內酰胺類復方制劑和喹諾酮類，且存在同種抗菌藥物同時被調入或調出目錄、上調或下調管理級別的現象。我國各省分級管理目錄更新進度緩慢，且目錄遴選藥品數量和分級差異均較大，建議各省衛生行政部門應持續性地優化、完善抗菌藥物分級管理目錄，形成分級管理目錄動態調整和省間證據共享的長效機制，從而進一步規范抗菌藥物的臨床應用，遏制細菌耐藥。

關鍵詞 抗菌藥物管理;分級管理目錄;分析

Analysis of Provincial Antibiotic Classification Management Lists in China

ZHANG Xi1，YANG Yaoyao1，ZHOU Yue1，DU Kexin1，HU Lin1，ZHENG Bo2，GUAN Xiaodong1，Haishaerjiang·Wushouer1，3，SHI Luwen1，3（1. School of Pharmaceutical Sciences， Peking University， Beijing 100191， China; 2. Institute of Clinical Pharmacology， Peking University First Hospital， Beijing 100191， China; 3. International Research Center for Medicinal Administration， Peking University， Beijing 100191， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for scientific management and rational use of antibiotics. METHODS：Provincial antibiotic classification management lists were retrieved from official websites of provincial health administrative departments， CNKI and other search engines from Apr. 2012 to Mar. 2020. The difference and adjustment of those lists were analyzed descriptively. RESULTS & CONCLUSIONS： Since April 2012， 30 provinces released provincial antibiotic classification management lists， among which only 10 provinces updated the lists. In the provincial classification management lists， the list of Jiangsu included the most antibiotics （208 kinds）， that of Xinjiang involved the least （101 kinds）. Among the 253 antibiotics included in the provincial lists， 134 antibiotics had two management levels， and 19 antibiotics had three management levels. The 10 antibiotics with the most times of adjustment in the provincial lists mainly include nitimidazoles， β-lautam compound preparations and quinolones. There was the phenomenon that the same antibiotics were simultaneously included or withdrawn from the lists， and the grading management level was increased or decreased in the provincial adjustment. Provincial classification management lists updated slowly in China， and the quantity and classification of drugs selected in the list were quite different. It is suggested that provincial health administrative departments should continuously optimizeand improve classification management list of antibiotics， and form a long-term mechanism of dynamic adjustment of list and inter-provincial evidence sharing， so as to promote the rational clinical use of antibiotics， and curb bacterial resistance.

KEYWORDS? ?Antibiotic management; Classification management list; Analysis

抗菌藥物不合理應用引發的細菌耐藥問題已成為當今世界公共衛生體系面臨的重大危機之一[1]。耐藥菌造成的感染可能會導致患者治療費用增加、住院時間延長、病情加重甚至死亡等嚴重結局[2-6]。為優化抗菌藥物的臨床合理應用，遏制細菌耐藥，2004年我國衛生部頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則》（以下簡稱“《指導原則》”），首次要求全國醫療機構將抗菌藥物按照非限制使用級、限制使用級和特殊使用級的分級方式進行管理[7]。2012年4月，衛生部又發布了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（以下簡稱“《管理辦法》”）和《<抗菌藥物臨床應用管理辦法>有關問題答疑》，指出由于我國國土面積遼闊、地域跨度大，不同地區細菌耐藥性特點、醫療保障水平、用藥習慣存在一定差異，在全國范圍內統一抗菌藥物分級管理目錄（以下簡稱“分級管理目錄”）的難度極大，加之集中應用某些抗菌藥物易加速細菌耐藥的發展，故分級管理目錄由各省、自治區、直轄市（以下簡稱“各省”）衛生行政部門制定更具科學性和可操作性;同時，上述文件還指出，各省級衛生行政部門須以安全性、有效性、細菌耐藥情況和價格因素為原則制定本省的分級管理目錄[8-9]。

自抗菌藥物分級管理實施以來，各省衛生行政部門根據《指導原則》和《管理辦法》出臺了省級分級管理目錄。多項研究表明，實施抗菌藥物分級管理后，醫療機構內抗菌藥物使用強度和使用金額均顯著下降，有效促進了抗菌藥物的規范應用[10-13]。然而，目前尚不清楚2012年分級管理目錄出臺以來，各省分級管理目錄的更新情況及抗菌藥物品種的收錄差異情況，無法跟蹤分析并獲知政策實施的現狀及可能存在的問題。基于此，本文匯總分析了各省分級管理目錄，對比了各省分級管理目錄中抗菌藥物數量、種類及分級異同，梳理了已更新的分級管理目錄所涉及的抗菌藥物調整情況，以期為科學監管和合理應用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

檢索各省衛生行政部門官方網站、中國知網以及公共搜索引擎等，收集并匯總2012年4月-2021年3月各省頒布的《抗菌藥物臨床應用分級管理目錄》（以各省頒布的正式文件為準），梳理各省分級管理目錄的更新情況，按劑型對各省分級管理目錄中不同級別抗菌藥物的品種數和各省分級目管理錄之間的差異進行描述性統計分析。

2 結果

2.1 各省分級管理目錄的整體更新情況

經檢索，共有30個省份在2012年當年出臺了本省首版分級管理目錄（未檢索到西藏和港澳臺地區）。隨后，截至2021年3月，重慶（2015年7月）、山東（2017年5月）、江蘇（2015年2月、2019年1月）、新疆（2019年7月）、四川（2019年10月）、青海（2020年7月）、河南（2021年1月）、山西（2021年1月）、浙江（2016年1月、2021年2月）、上海（2021年3月）等10個省份更新了分級目錄，其中江蘇和浙江各更新2次。12次分級管理目錄調整中，共計有185種抗菌藥物的級別發生了變動，其中96種抗菌藥物上調了管理級別（包括首次調入分級管理目錄），135種抗菌藥物下調了管理級別（包括調出分級管理目錄），其中有46種抗菌藥物同時存在管理級別上調或下調的情況。

2.2 各省分級管理目錄中不同級別抗菌藥物的品種數

截至2021年3月，30個省份的分級管理目錄共包括抗菌藥物253種（按劑型計，包含通用名藥物234種），其中有18種同通用名抗菌藥物同時包含有2～3種劑型。30個省份最新版分級管理目錄所含抗菌藥物的品種數統計（按劑型計）見表1。由表1可見，（1）各省分級管理目錄納入抗菌藥物的中位數為143種，其中江蘇收錄的抗菌藥物品種數最多（208種），新疆收錄的抗菌藥物品種數最少（101種）。（2）分級管理目錄中包含非限制使用級抗菌藥物最多的省份前3位依次是黑龍江（68種）、江蘇（67種）和湖北（66種），包含限制使用級抗菌藥物最多的省份前3位依次是江蘇（71種）、安徽（68種）和廣東（66種），包含特殊使用級抗菌藥物最多的省份前3位依次是甘肅（80種）、江蘇（70種）和黑龍江（60種）。

2.3 各省分級管理目錄中抗菌藥物的分級差異

各類抗菌藥物在各省分級管理目錄中的級別統計見表2。由表2可見，30個省分級管理目錄包含的253種抗菌藥物，其中：（1）100種抗菌藥物在各省中只存在1個管理級別，其中若以抗菌藥物進行統計，同時被30個省分級管理目錄收錄的抗菌藥物有33種，僅被1個省分級管理目錄收錄的抗菌藥物有26種（由于數據較多，不便在本文中一一展示）;（2）134種抗菌藥物在各省分級管理目錄中存在2種管理級別，其中64種抗菌藥物同時被定為非限制使用級和限制使用級，68種抗菌藥物同時被定為限制使用級和特殊使用級，2種抗菌藥物同時被定為非限制使用級和特殊使用級;（3）19種抗菌藥物在各省分級管理目錄中同時存在3種管理級別。

19種跨3種管理級別的抗菌藥物在各省分級管理目錄中的級別統計見表3。由表3可見：（1）19種抗菌藥物主要涵蓋頭孢菌素、β-內酰胺類復方制劑、氨基糖苷類、硝咪唑類等類別;（2）19種抗菌藥物中，各省分級管理目錄覆蓋程度最大的抗菌藥物包括阿奇霉素（注射）、奧硝唑（口服）、奧硝唑（注射）和伊曲康唑（口服膠囊），上述藥物均被納入30個省份的分級管理目錄，覆蓋程度最小的抗菌藥物為氨芐西林丙磺舒，被納入4個省份的分級管理目錄;（3）19種抗菌藥物中，15種抗菌藥物僅被1個省劃分為某種管理級別。

2.4 已更新的分級管理目錄涉及抗菌藥物的調整情況

2012年后更新過的10省分級管理目錄中調整次數最多的10種抗菌藥物的調整方式統計見表4。由表4可見：（1）10種抗菌藥物主要涵蓋硝咪唑類、β-內酰胺類復方制劑和喹諾酮類等;（2）涉及調整省份數最多的抗菌藥物是硝咪唑類的嗎啉硝唑和抗真菌藥泊沙康唑，均被8個省份調入分級管理目錄;（3）帕尼培南倍他米隆被5個省份調出分級管理目錄，頭孢他啶阿維巴坦被5個省份調入分級管理目錄;（4）頭孢替唑在各省分級管理目錄的更新中同時存在分級下調、上調、調入、調出等4種不同的調整方式。

3 分析與討論

3.1 各省分級管理目錄更新進度緩慢

《管理辦法》要求各醫療機構應按照各省制定的抗菌藥物分級管理目錄制定本機構的抗菌藥物供應目錄，調整周期原則上為2年，最短不超過1年[8]。然而，在政策出臺后的10年內，僅有10個省份共進行過12次調整，更新調整頻率遠遠低于《管理辦法》的要求。筆者認為，其中一部分原因可能是，《管理辦法》雖對分級管理目錄的更新頻率作了要求，但并沒有相關配套的技術指導原則來明確抗菌藥物的調整范圍和具體條件，也未建立可操作性的動態調整機制以指導地方分級管理目錄的調整工作。分級管理目錄調整的頻率在近幾年明顯增加，已更新省份的12次調整中有8次調整均發生在近3年，僅2021年第1季度內就有4個省份進行了調整。該現象可能與《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020年）》的收官工作和《國家衛生健康委辦公廳關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》對優化抗菌藥物供應目錄的要求有關[14-15]。盡管如此，各省分級管理目錄實際調整頻率仍低于《管理辦法》的要求，導致分級管理目錄的時效性和參考價值低于理想預期。考慮到細菌耐藥會隨著抗菌藥物應用和時間的變化而變化，臨床使用多年前的分級管理標準可能會對抗菌藥物的選擇和應用造成不當引導，從而加劇抗菌藥物的不合理應用，進一步加重細菌耐藥。因此，省級衛生行政部門應進一步落實適時調整本省分級管理目錄，并建立抗菌藥物動態調整的長效機制[16]。

3.2 各省分級管理目錄遴選藥品的數量差異較大

由本研究中各省分級管理目錄中的抗菌藥物品種數統計結果可知，各省分級管理目錄包含的抗菌藥物總數及不同分級下的抗菌藥物數量差異較大，例如江蘇收錄的抗菌藥物品種數為新疆的2倍之多（208種vs. 101種）;在3個管理級別中，各省特殊使用級的抗菌藥物品種數相差也較多，最多為80個，最少為18個（表1）。省間抗菌藥物數量的差異說明各省在遴選抗菌藥物時的原則不盡相同。盡管分級管理目錄內抗菌藥物的數量不應作為評價目錄制定是否規范的依據，但仍需在當前分級管理目錄制定過程中根據不同地區細菌耐藥性特點、醫療保障水平、用藥習慣來確定納入抗菌藥物的范圍并制定分級原則，通過精細化管理來加強抗菌藥物的臨床合理應用，從而遏制細菌耐藥。

3.3 各省分級管理目錄遴選藥品的分級差異較大

研究發現，各省分級管理目錄廣泛存在同一種抗菌藥物具有2種以上分級管理級別的現象，如頭孢氨芐甲氧芐啶和頭孢羥氨芐甲氧芐啶兩種藥物在不同省份被同時列入非限制使用級和特殊使用級。此外，阿奇霉素等19種抗菌藥物在各省存在同時被列入3種管理級別的情況（表2、表3）。這表明各省不僅在分級管理目錄的遴選原則和方法上存在較大差異，而且在同種藥品的分級制定方面也存在差異。根據《管理辦法》中抗菌藥物分級管理的分類原則，非限制使用級抗菌藥物是指長期臨床應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物，為預防感染、治療輕度或者局部感染的首選用藥;限制使用級抗菌藥物是指經長期臨床應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較大，或者價格相對較高的抗菌藥物;特殊使用級抗菌藥物是指具有嚴重的不良反應、易導致耐藥、療效和安全性證據較少或價格昂貴的抗菌藥物[8]。臨床應用特殊使用級抗菌藥物應當嚴格掌握用藥指征，并經抗菌藥物管理工作組指定的專業技術人員會診同意后，由具有相應處方權的醫師開具處方。從劃分標準和應用管理來看，非限制使用級和特殊使用級抗菌藥物幾乎沒有交叉的空間，提示當前各省分級管理目錄亟待重新審查并更新相關藥品的分級依據。此外，抗菌藥物分級管理應根據臨床應用、耐藥監測數據和成本-效益分析等循證證據進行決策[17]，進一步明確定義3種管理級別的劃分，明晰抗菌藥物臨床應用的管理細則，提高其臨床應用分級管理的水平。

3.4 各省分級管理目錄調整和更新頻率亟待完善

在已更新分級管理目錄所涉及調整次數最多的10種抗菌藥物中，嗎啉硝唑、泊沙康唑和頭孢他啶阿維巴坦均是首次被納入。經國家藥品監督管理局網站（https：//www.nmpa.gov.cn/）、國家藥品監督管理局藥品審評中心網站（http：//www.cde.org.cn/）、國家醫療保障局網站（http：//www.nhsa.gov.cn/）和Insight商業藥品數據庫（https：//db.dxy.cn/v5/home）查詢可知，嗎啉硝唑為2014年上市的國產新藥，泊沙康唑為2013年上市的進口新藥，頭孢他啶阿維巴坦為2019年上市的進口新藥。其中，嗎啉硝唑和泊沙康唑已于2019年通過醫保談判納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱“醫保目錄”）乙類范圍，說明對于新上市且更具成本-效益的藥品，各省分級管理目錄的遴選納入調整較為迅速、一致。此外，帕尼培南倍他米隆的5次調整均為從特殊使用級調出。經查詢，該藥自2015年批準文號到期后尚未通過再注冊申請（目前處于非上市狀態），并于2019年從醫保目錄中被調出。然而，當前仍有24個省份的分級管理目錄收錄了帕尼培南倍他米隆。可見，各省分級管理目錄的調出機制有待進一步明確，調整和更新頻率亟待改善。

喹諾酮類抗菌藥物洛美沙星和氧氟沙星（注射）的調整涉及上調管理級別或調出分級管理目錄。經查詢，喹諾酮類藥物近年曾因用藥安全問題備受關注。2015年喹諾酮類藥物因存在較大的食品安全隱患被農業部禁止用于食品動物中[18];2017年國家食品藥品監督管理總局發布《總局關于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告》，根據安全性評估結果，對包括氧氟沙星、洛美沙星在內的全身用喹諾酮類藥品增加黑框警告，并要求醫師應根據新修訂藥品說明書進行用藥效益-風險分析[19]。這可能是上述藥品被上調或調出分級目錄的原因。

此外，頭孢替唑已在5次分級管理目錄的更新中同時存在上調或下調管理級別、調入或調出目錄等4種調整方式，目前尚不清楚各省在調整頭孢替唑時采用了何種證據作為調整的依據。盡管國家層面尚未制定統一的分級管理目錄，然而國家衛生行政管理部門可以考慮在建立分級管理目錄動態調整機制的同時建立各省間抗菌藥物調整證據的共享機制，以保證各省在劃分抗菌藥物等級或進行調整時所參考的證據可供其他省份借鑒。

分級管理目錄的遴選應根據本地區抗菌藥物應用習慣及細菌耐藥特點，同時從藥品可及性的角度出發，結合國家藥監部門藥品上市、退市的審評審批信息和國家醫保部門藥品談判、帶量采購等政策因素，參考抗菌藥物臨床實際應用與耐藥監測、不良反應、藥品供應及價格波動等情況進行動態調整，并建立分級調整證據共享機制，保證目錄制定與調整的合理性和科學性。

4 結語

抗菌藥物臨床應用分級管理政策頒布后，雖有30個省份出臺了本省的分級管理目錄，但有20個省份從未更新過分級管理目錄;各省分級管理里目錄在藥品數量、管理級別上具有較大差異，抗菌藥物在各省同時被納入2個級別甚至3個級別進行管理的情況普遍存在。國家及地方衛生行政管理部門應進一步監督、落實并持續性優化、完善抗菌藥物分級管理目錄的相關要求，建立分級管理目錄動態調整和省間證據共享的長效機制，從而進一步規范抗菌藥物的臨床應用，遏制細菌耐藥。

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（收稿日期：2021-04-13 修回日期：2021-07-29）

（編輯：孫 冰）