中西醫結合治療兒童遷延性細菌性支氣管炎療效的Meta 分析

李 想，趙 嬌，陸 敏，董永超，馬慧敏，孔維環，程 超

（南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院兒科，江蘇 蘇州 215000）

咳嗽是兒童呼吸道疾病最常見的癥狀之一，15歲以下兒童每日咳嗽持續超過4 周稱為慢性咳嗽[1]。遷延性細菌性支氣管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）是引起兒童慢性濕性咳嗽最常見的原因之一[2-4]，嚴重影響患兒的生長發育及生活質量。目前常規的治療方案是使用敏感抗菌藥物治療至少2周[5]，但長時間使用抗菌藥物，不僅會引起抗生素耐藥菌株的產生[6]，還會導致常駐菌群微生態的紊亂，嚴重者甚至造成偽膜性腸炎[7]。因此，不斷探討其安全有效的治療方案意義重大。既往已有關于中西醫聯合治療兒童PBB的相關研究，其結果顯示治療效果顯著，但該類研究大多缺乏多中心、大樣本臨床試驗的有力支持。為此，本研究采用系統評價的方法，分析中西醫結合治療兒童PBB的價值，旨在為中西醫結合治療兒童PBB 提供循證醫學證據，以期為臨床醫師合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“遷延性細菌性支氣管炎”和“中醫藥”為主題詞，計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫（WANGFANG）、中國生物醫學數據庫（CBM）、PubMed、Web of Science 和The Cochrane Library 等數據庫，并手工檢索納入文獻中相關的參考文獻等灰色文獻；時間范圍為建庫起至2020 年8月；檢索時間為2020 年8 月26 日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①文獻研究類型：所有納入文獻均為隨機對照試驗（RCT）；②研究對象：納入的研究對象滿足兒童PBB的診斷標準[8，9]；③干預措施：實驗組兒童采用中西醫聯合治療，對照組兒童采用單純西藥治療；④結局指標：納入的文獻有可提取的兩組結局指標（包括有臨床療效、相關癥狀及體征消失時間、動脈血氣以及免疫結果等）。

1.2.2 排除標準 ①重復發表的文獻；②無法獲取全文；③無法從文獻中提取有效的結局數據。

1.3 數據采集 本次研究所涉及的數據收集及分析均由2 位研究者協同完成，此過程中若有分歧出現，可以通過協商討論解決，或由第3 位研究者仲裁決定。

1.4 統計學方法 運用RevMan 5.3 軟件及STATA 15.1 軟件進行數據處理，分類變量采用比值比（OR）為效應量，連續性數值型變量采用加權均數差（WMD）為效應量，各效應量均附以95%置信區間（CI）。數據分析按以下步驟進行：①異質性檢驗：首先運用χ2檢驗及Q檢驗對納入的研究進行異質性分析，然后根據檢驗結果選擇不同的分析模型，若I2＜50%且P＞0.1，表示各項研究間不存在異質性，選擇固定效應模型進行分析；如果I2≥50%且P＜0.1，表示各項研究間存在異質性，運用隨機效應模型進行分析，也可以進行敏感性分析尋找異質性來源，或者根據異質性來源進行亞組分析；如果仍然存在異質性，則需要進行描述性分析。②敏感性分析：為保證研究結果的穩定性及可靠性，對納入的各項獨立研究進行敏感性分析，根據敏感性分析結果，排除對研究結果造成較大影響的研究。③偏倚檢驗：通過繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，漏斗圖對稱表示不存在發表偏倚或發表偏倚較小，結果較可靠。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及基本特征 本次共檢索出相關文獻641 篇，包括中國生物醫學數據庫38 篇，中國知網175 篇，維普51 篇，萬方65 篇、PubMed 13 篇、Web of Science 267 篇及The Cochrane Library 32篇，經過去重文獻、閱讀摘要排除綜述、系統評價、評論、動物實驗及Meta 分析等初篩以及通過閱讀全文排除研究內容不吻合或結局指標不一致等文獻，最終納入Meta 分析的文獻為6 篇[10-15]。文獻篩選流程見圖1；納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

2.2 質量評價 為保證結果準確可靠，根據Cochrane 風險偏倚評估工具對納入的6 篇文獻進行方法學質量評價，見圖2。

圖2 文獻質量評價結果

2.3 異質性檢驗 本次納入的6 篇文獻，經異質性檢驗，I2=0＜50%，且Q檢驗P=0.62＞0.1，提示各文獻之間不存在異質性，選擇固定效應模型進行Meta 分析。為保證結果的穩定性及準確性，進一步對納入的6 篇文獻進行敏感性分析。

2.4 敏感性分析 對6 篇文獻進行敏感性分析，無文獻對本次Meta 分析的結果造成干擾，提示研究結果穩定性較好，見圖3。

圖3 文獻敏感性分析圖

2.5 臨床療效分析 Meta 分析顯示，實驗組的療效優于對照組（OR=3.58，95%CI：2.38～5.38，Z=6.12，P＜0.05），見圖4。

圖4 臨床療效分析森林圖

2.6 臨床癥狀及體征分析 Meta 分析顯示，實驗組咳嗽（MD=-3.14，95%CI：-3.64～-2.63，Z=12.28，P＜0.05）、氣喘（MD=-2.00，95%CI：-2.28～-1.73，Z=14.24，P＜0.05）、肺部濕羅音（MD=-2.32，95%CI：-2.56～-2.08，Z=18.73，P＜0.05）、哮 鳴 音（MD=-2.66，95%CI：-3.14～-2.19，Z=10.99，P＜0.05）等臨床癥狀消失時間均短于對照組，見圖5。

圖5 臨床癥狀及體征分析森林圖

2.7 血氣分析 Meta 分析顯示，治療前兩組PaCO2、PaO2等血氣指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后實驗組PaCO2低于對照組（MD=-10.16，95%CI：-12.61～-7.72，Z=8.14，P＜0.05），而PaO2（MD=16.42，95%CI：5.77～27.08，Z=3.02，P＜0.05）高于對照組，見圖6。

圖6 血氣分析森林圖

2.8 免疫分析 Meta 分析顯示，治療前兩組CD4+、CD4+/CD8+等免疫指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后實驗組CD4+（MD=-4.39，95%CI：-8.39～-0.38，Z=2.15，P＜0.05）、CD4+/CD8+（MD=0.45，95%CI：0.31～0.59，Z=6.43，P＜0.05）高于對照組，見圖7。

圖7 免疫分析森林圖

3 討論

PBB 是兒童慢性濕性咳嗽的主要原因之一，由于其特殊的病理類型以及長期的氣道炎癥引起肺部通氣功能受限，不僅對患兒生活質量造成影響，更對患兒生長發育以及智力造成損害。目前臨床診斷PBB 主要包括以下3 個方面[9]：①慢性孤立性濕性咳嗽＞4 周；②缺乏提示其他慢性濕性咳嗽病因的特異性癥狀、體征；③2 周合理口服抗生素（首選阿莫西林克拉維酸鉀）治療咳嗽可緩解。治療上主要應用抗菌藥物，優先選擇阿莫西林克拉維酸鉀或2 代以上頭孢類抗生素或者阿奇霉素，治療療程一般2～4 周[16]。

研究發現，PBB的發生與多種因素有關，包括細菌生物被膜的形成、免疫功能的紊亂、中性粒細胞性呼吸道炎癥反應、下呼吸道感染所致的纖毛運動功能減退以及抗菌藥物使用不當等[16]。其中免疫功能紊亂在PBB的發生中起到重要作用，既往有研究表明PBB 患兒不存在免疫缺陷，但其細胞免疫發生紊亂。對比PBB 患兒與正常兒童外周血細胞免疫發現，PBB 患兒外周血CD4+CD3+比例下降，CD19+、CD16+和CD56+例升高。CD3+CD4+比例下降可對機體清除病原菌的能力造成影響，導致下呼吸道感染持續存在、病程遷延。本研究通過循證分析，對比中西醫結合治療與單純西醫治療兩組兒童的免疫指標發現，治療前兩組免疫指標無差異，治療后實驗組患兒CD4+、CD4+/CD8+等指標升高，提示中西醫結合治療可以改善患兒的免疫功能，這在臨床應用中有一定指導意義。

中性粒細胞性呼吸道炎癥反應是PBB 發生的另一重要原因。研究證實PBB的中性粒細胞炎性反應由IL-1β 信號通路介導，并且IL-1β 蛋白水平和中性粒細胞浸潤程度與患者咳嗽、氣喘等臨床癥狀的持續時間和嚴重程度明顯相關[16]。下呼吸道炎癥反應對患者的肺通氣功能造成限制，長期的氣道炎癥不僅影響患兒生活，還會導致肺通氣功能受限，進而引起的慢性缺氧更對患兒的智力發育以及生長發育造成損傷。本次研究發現，實驗組兒童的咳嗽、氣喘、肺部濕羅音、哮鳴音等臨床癥狀的改善時間較單純西藥組縮短，提示中西醫結合治療可以改善PBB患兒的氣道炎癥。另外，通過對比治療前后患者的PaCO2、PaO2等血氣指標發現，治療后實驗組患兒PaCO2降低，而PaO2增高，提示中西醫結合治療不僅可以緩解患兒的臨床癥狀，而且可以改善患兒的肺氧合功能。結合以上指標對兩組進行的整體療效分析顯示，實驗組的療效優于對照組（OR=3.58，95%CI：2.38～5.38，Z=6.12，P＜0.05），說明中西醫結合治療可以提高PBB的治療效果。因此，臨床上對于難治性PBB 或反復發作的PBB的患兒，可以考慮在常規西醫治療的基礎上加用中醫藥進行聯合治療。

本研究不足之處：Meta 分析本質上是匯總多個獨立研究的效應量，會受到其他不可控因素的限制。首先，版權等因素引起的檢索不到部分文獻，可能導致納入的文獻不夠全面。其次，由于存在發表偏倚，不可能納入所有研究，漏掉關鍵的不良結局可能會造成假陽性結果。最后，研究質量的方法學評估和復雜的數據整合可能在一定程度上影響著異質性。基于以上幾點，后期有必要設計嚴謹的前瞻性研究進一步驗證上述結論。

綜上所述，中西醫結合治療兒童PBB 療效顯著，不僅可以改善患兒肺氧合功能，還可以提高患兒的免疫功能。