宮頸癌的臨床病理特點與治療研究

邢 穎

（天津市第二醫院產科，天津 300143）

宮頸癌（cervical cancer）的發病率僅次于乳腺癌，且其發病年齡日趨年輕化。據相關數據顯示[1]，宮頸癌新發病例每年呈上升趨勢，其中有80%的病例發生在發展中國家，而我國每年新發病例約有10萬[2]。目前，宮頸癌的主要治療手段包括手術、放療及化療，但其療效各不相同[3]。本文主要就宮頸癌的病因學研究、宮頸癌的防治等進行綜述，以期為臨床預防與治療宮頸癌提供參考。

1 宮頸癌的發病機制

目前，已有研究證實宮頸癌與人乳頭瘤病毒（HPV），尤其是高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）持續感染相關。研究顯示[2]，宮頸癌組織細胞中HPV 檢出率大于96%，可作為宮頸癌篩查的有效手段。但近年有研究發現[3]，仍有部分宮頸癌患者HPV 篩查呈陰性，進一步研究發現，宮頸癌病變不僅由病毒感染引起，而是多種因素共同作用的結果。從致病病原體來看，宮頸癌的發生發展與人類皰疹病毒、支原體、衣原體感染等均有一定的相關性。王文翔等[3]研究發現，2 型單純皰疹病毒（HSV-2）參與宮頸癌的發生發展。同時，Ferlay J 等[4]認為，HSV-2 與HPV感染相關，甚至具有協同作用，但其具體作用機制尚未明確，有待臨床進一步研究證實。對于宮頸癌HPV 篩查陰性患者，可能是感染HPV 后，隨著宮頸病變的進展，HPV 發生脫失，但這種情況的發生幾率較小[5]。因此，對于HPV 篩查陰性者，發生宮頸癌的幾率相對較低。目前對于HPV 篩查結果呈陰性的宮頸癌患者，其發病機制相關研究較少，且尚未完全明確，有待相關研究進一步明確其機制。

現代腫瘤學研究認為，包括宮頸癌在內的惡性腫瘤，其發生、發展均與環境、生活等因素密切相關。相關研究顯示，宮頸癌誘發因素包括吸煙、不潔性生活、多產史、多次人工終止妊娠等。Salazar-Campos JE 等[6]的研究對594 例不同年齡段女性陰道分娩、剖宮產分娩后宮頸病變的發生率進行統計，結果發現陰道分泌的宮頸病變發生率高于剖宮產，提示陰道分娩可能會增加宮頸病變風險，出現該結論的原因可能是陰道分娩過程中會對宮頸、陰道造成一定的損傷，增加了病原微生物侵襲的風險。如果臨床處理不及時或不當，可能增加宮頸病變的風險，進一步可能誘發宮頸癌。相對陰道分娩，剖宮產對宮頸的影響較小，可保持宮頸的完整性，不破壞宮頸抵抗疾病的屏障功能。但該研究樣本量有限，且缺乏宮頸癌與分娩方式的相關性研究。因此，宮頸癌的發生發展和分娩方式的關系有待進一步的研究證實。

2 宮頸癌的預防

HPV 疫苗對宮頸癌具有一定的預防作用，與多數病毒疫苗具有相同的作用，其可促進機體產生中和抗體，實現機體免疫性保護。目前發達國家已經批準HPV 疫苗上市。有研究調查不同地區HPV 疫苗接種情況[7]，結果顯示HPV 疫苗對未感染HPV的人群預防效果為92.18%，全部接種人員預防效果為45.98%。隨著對HPV 疫苗不斷的研究，其安全性和有效性得到一定認可。目前，HPV 疫苗已經在我國推廣，但是對9～25 歲女性和年齡超過40 歲的高危人群尚無明確效果。因此，雖然HPV 疫苗不斷發展，但其對宮頸癌的預防效果是否穩定均尚未完全明確，需要進一步的研究證實。

3 宮頸癌的治療方式

3.1 手術治療

3.1.1 廣泛性子宮切除術 廣泛性子宮切除術和常規盆腔淋巴清掃是宮頸癌根治術，也是目前常用的宮頸癌治療方式。但該手術創傷大，可能會對部分副神經造成損害，且術后并發癥較多，如性功能受損、排便習慣改變、結直腸功能紊亂、膀胱功能障礙等。王惠珍等[8]的研究指出，廣泛性子宮切除術后患者尿潴留、尿頻發生率高達70%～80%。對此，臨床應嚴格把控手術指征，科學選擇手術方案。

3.1.2 系統保留盆腔自主神經的廣泛性子宮切除術廣泛性子宮切除術后主要并發癥主要為周圍神經損傷所致，為了改善患者術后生存質量，有研究探索了系統保留盆腔自主神經的廣泛性子宮切除術[9]，結果證實，系統保留盆腔自主神經的廣泛性子宮切除術對患者膀胱功能、結直腸功能及性功能恢復均優于廣泛性子宮切除術。但是該手術方式是否會影響手術的廣泛性，從而導致患者術后生存時間改變還存在爭議，因此其臨床應用也具有一定限制。

3.1.3 撕剝式盆腔淋巴結清掃術 隨著對宮頸癌根治術不斷的優化、改革，有學者提出撕剝式盆腔淋巴結清掃術。該術式可完整剝離淋巴結、手術出血少，具有操作時間短、術后并發癥少等優點，目前已廣泛應用于臨床。盧敏等[10]對60 例宮頸癌患者分別采用撕剝式盆腔淋巴結清掃術（A 組）和系統保留盆腔自主神經的廣泛性子宮切除術（B 組）治療，結果顯示A組患者手術時間、術中出血量、并發癥發生率均小于B 組，由此可見撕剝式盆腔淋巴結清掃術對宮頸癌患者創傷小，手術時間短，且術后并發癥少，利于患者術后恢復，說明撕剝式盆腔淋巴結清掃術治療宮頸癌的有效性和安全性良好，值得臨床應用。

3.1.4 廣泛性宮頸切除術 傳統宮頸癌手術治療通常會使處于育齡期患者喪失生育功能。廣泛性宮頸切除術是在保證手術廣泛性的前提下，保留子宮體和部分宮頸，可保留患者的生育功能。研究顯示[11]，早期宮頸癌患者接受該手術治療后妊娠成功率再66%以上，臨床上對于有生育需求的早期宮頸癌患者可優先考慮廣泛性宮頸切除術治療。

3.1.5 腹腔鏡技術 隨著微創理念的發展，腹腔鏡手術以創傷小、術中出血量少、術后胃腸功能恢復快、術后并發癥少等優勢在臨床中廣泛應用，尤其是隨著腹腔鏡設備的不斷更新和操作人員技術的日益成熟，其應用更加廣泛。劉亞洲等[12]研究顯示，腹腔鏡手術治療宮頸癌并發癥少，患者恢復更快。但是近年有研究顯示，宮頸癌患者接受手術類型不同會影響其生存時間。Wang A 等[13]研究對160 例早期宮頸癌患者分別采用腹腔鏡手術和開腹手術治療，隨訪6個月，結果顯示腹腔鏡手術治療的患者死亡率高于開腹手術治療的患者。另有研究顯示，在腫瘤大小、組織類型相似及術后并發癥發生率接近的情況下，微創組療效低于開腹組，且患者術后4、5 年生存率低于開腹組。關于微創手術效果低于開腹手術效果的原因，分析可能與腹腔鏡手術對陰道、子宮旁組織切除范圍普遍不足增加復發率、建立人工氣腹沖入CO2會促進癌細胞增殖和轉移相關。因此，總體來看腹腔鏡手術出血少、術后恢復快、住院時間短、手術瘢痕小等已是明確的優點，關于該手術的不足有待后續研究進一步明確。

3.2 藥物治療 藥物治療主要包括4 類：①順鉑、紫杉醇、奈達鉑等仍是研究最多且最有效的化療藥物，其對中、晚期宮頸癌的有效率較高。近年來新輔助化療方案已廣泛應用于臨床，主要通過全身靜脈、動脈插管介入化療，通常對于ⅠB 期及以上或局部有轉移的中晚期宮頸癌患者效果較好，可有效縮小腫瘤體積和范圍，使部分患者得以行子宮根治術，尤其適用于肺部有轉移灶的患者[14]。動脈插管區域化療可提高局部藥物濃度，通常是將導管經腹壁下動脈向髂內動脈插入髂總動脈水平，灌注化療藥物。宋豐杰等[15]研究顯示，新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床總有效率為83.00%。②抗病毒藥物：包括無環鳥苷、5-Fu 等。③免疫增強劑：主要為白介素12。④生物藥：主要為iRNA、疫苗。在這四類藥物中，目前的研究熱點是疫苗。疫苗的研究基礎是利用人體免疫機制誘導機體產生抗體。國內外近年來對疫苗的基礎和臨床試驗越來越重視，且已取得一系列進展。目前臨床上研究比較多的有活載體疫苗、多肽/蛋白疫苗、DNA 疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗四大類。DC在免疫反應中可以激活CD8+CTL 和CD4+T 細胞，并能分泌多種細胞因子參與免疫反應[16]。隨著DC體外培養擴增技術的日漸成熟，采用DC 疫苗治療宮頸癌已經成為研究熱點。

3.3 放射治療 目前，宮頸癌的放射治療方法主要有腔內照射、體外照射以及放射治療或與其他治療方法聯合治療的綜合療法。腔內照射是將放射源放置于陰道和宮腔，可對宮頸癌原發病灶和臨近受侵襲區域病灶發揮作用。一般腔內放射治療周期為每周1 次，500～700 cGy/次[17]。體外放療以患者的個體差異為基礎，涉及放療方案如分割、超分割及加速超分割放療。隨著計算機技術的應用，適形放療、四維和五維照射技術以及重粒子束高線性能量傳輸射線放療已逐步應用于宮頸癌的治療中，且通常為全盆照射，配合腔內后裝置治療[18]。由于適形放療技術在宮頸癌治療中應用時間較短，其有效性和安全性目前尚無明確結論，有待后續研究進一步證實。

3.4 熱療 目前，熱療是一種新型的宮頸癌治療手段，主要通過各種物理能在人體組織中產生熱效應，使腫瘤細胞溫度升高，并維持在40 ℃左右，以殺死癌細胞，并避免對正常細胞的損傷。熱療作用機制主要是分解蛋白質，破壞細胞結構和功能，并在熱效應下使蛋白質啟動因子快速崩塌[19]。另一方面，熱效應可抑制DNA 合成和復制鏈的延長，阻礙DNA 損傷修復。目前常見的熱療包括局部熱療、區域熱療及全身熱療。關于熱療在宮頸癌中的效果已經得到證實，可將其作為輔助手段應用，以提高宮頸癌的治療效果。

3.5 基因療法 基因治療主要包括抑制或阻斷癌基因、自殺基因、免疫基因以及插入抑制基因[20]。基因治療的出現為宮頸癌的治療提供了新的方向，其效果已經得到臨床試驗證實。但是基因療法還處于臨床研究階段，其抗腫瘤的機制尚未完全明確，其安全性、有效性等問題尚存在爭議。

4 總結

目前，關于宮頸癌的發病機制仍未完全明確，一般多認為其是多因素共同作用的結果。治療方面，目前仍缺乏專一有效的治療方案，傳統的放化療仍然無法降低患者的死亡率。當前新藥的研究仍然致力于預防為主，主要包括抗病毒和增強免疫以及抑制病毒整合，而缺乏完全可抑制病毒整合后的細胞癌化進程的藥物。臨床上抑制宮頸癌的藥物均為傳統抗癌藥物，均具有較高的毒副反應。此外，抗原本身的復雜性、病毒亞型增多等問題也增加了宮頸癌的免疫研究難度。因此，迄今為止仍然沒有可以有效預防和根治宮頸癌的方法。期待隨著生物醫學的不斷發展，以及對宮頸癌發病機制的深入研究，未來可出現治愈宮頸癌的有效手段。