聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化的影響

張 瑜，路青華，曹海芳，張生榮

（青海省第四人民醫院肝病一科1，科教科2，青海 西寧 810000）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是肝病科常見感染性疾病，由感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）所引起，目前已成為全球嚴峻的公共衛生問題[1]。CHB 患者臨床中多表現為乏力、畏食、惡心、腹脹及肝區疼痛等，嚴重者引起全身多器官功能損害，影響患者生命健康安全及生活質量[2]。同時，由于CHB的不可逆性特點，早發現、早診斷、早治療具有重要臨床意義，積極藥物治療以有效延緩或阻斷病情進展，改善患者預后情況[3]。CHB的臨床治療原則以抗病毒為主，長期持續性抑制或終止HBV的復制過程，減輕肝細胞損傷，延緩肝臟纖維化進程及終末期肝病的發生，延長患者生存時間，提高患者生存質量[4]。臨床常用治療CHB的藥物主要包括干擾素及核苷酸類藥物兩類[5]。恩替卡韋是治療CHB的常用核苷酸類藥物，可有效抑制HBV DNA的復制，安全性高[6]。但長期用藥可能產生耐藥性，患者停藥后復發率較高，單純用藥在臨床受到一定限制。聚乙二醇干擾素是一種長效干擾素類藥物，可有效改善CHB 患者的肝功能，半衰期長，用藥頻率及計量大幅減少，近年來被廣泛應用于CHB的治療中[7]。本研究選擇我院2019 年1 月-2020 年1 月收治的98 例CHB 患者展開研究，觀察采用聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋治療CHB的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2019 年1 月-2020 年1 月于青海省第四人民醫院就診的98 例CHB 患者作為研究對象，采用隨機數字法分為觀察組（n=49）與對照組（n=49）。觀察組中男31 例，女18 例；年齡22～68 歲，平均年齡（38.15±5.66）歲；病程1～7 年，平均病程（3.34±0.85）年；Child 分級：B 級28 例，C 級21 例；血清丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）165～329 U/L，平均ALT（231.45±51.34）U/L；血清乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV DNA）水平5～9 lg copies/ml，平均HBV DNA（7.73±0.61）lg copies/ml。對照組中男29例，女20 例；年齡21～65 歲，平均年齡（37.49±5.28）歲；病程1～8年，平均病程（3.45±0.92）年；Child 分級：B 級30 例，C 級19 例；ALT 163～338 U/L，平均ALT（228.63±48.26）U/L；HBV DNA 水平5～11 lg copies/ml，平均HBV DNA（7.79±0.64）lg copies/ml。兩組性別、年齡、病程、Child 分級、ALT 及HBV DNA 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合中華醫學會肝病學分會擬定的《慢性乙型肝炎診斷標準2015版》中CHB的相關診斷標準[8]；②病程≥6 個月或具有CHB 典型癥狀體征者；③年齡≤70 歲。排除標準：①合并其他類型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒者；②合并脂肪性、藥物性、酒精性肝病或肝膽胰腺腫瘤者；③嚴重腦、肺、肝、腎功能障礙，血液或免疫系統功能異常者；④精神功能異常者；⑤近半年進行抗病毒或免疫調節藥物治療及研究藥物過敏者。

1.3 方法 所有患者均給予保肝、利尿、抗炎、抗纖維化及免疫調節等常規基礎治療。對照組給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規格：0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1 次/d；觀察組在此基礎上給予聚乙二醇干擾素注射液（Merck Sharp &Dohme Limited，批準文號S20120063，規格：180 μg/支）皮下注射治療，180 μg/次，1 次/周，均連續治療24 周。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床療效，肝功能[谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉移酶（GGT）]，肝纖維化[血清透明質酸酶（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層連黏蛋白（LN）、Ⅳ型肽原（Ⅳ-C）]及不良反應發生情況（惡心嘔吐、頭痛及貧血等）。

1.4.1 臨床療效 評價標準[8]：①顯效：臨床癥狀體征消失或明顯改善，ALT、AST 及TBIL 水平降至正常，HBsAg 完全清除，HBeAg 陰性，HBV DNA 轉陰，血清肝纖維化指標水平恢復正常；②有效：ALT、AST及TBIL 水平降至正常，HBV DNA 轉陰；③無效：臨床癥狀體征及各項指標較治療前無明顯變化，甚至惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2 實驗室指標 分別于治療前、治療后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，全自動生化儀測量肝功能水平（AST、ALT、TBIL、GCT）；酶聯免疫吸附法檢測肝纖維化水平（HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C）。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0 對數據進行統計學處理。計量資料采用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用Mann-Whitney Test檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組肝功能水平比較 治療后，兩組AST、ALT、TBIL、GCT 水平均降低，且觀察組于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能水平比較（）

表2 兩組肝功能水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組肝纖維化水平比較 治療后，兩組HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C 水平均降低，且觀察組于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝纖維化水平比較（，μg/L）

表3 兩組肝纖維化水平比較（，μg/L）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

CHB 是一種由HBV 持續感染所導致的肝臟慢性炎癥性疾病[9]。CHB的進展及惡化主要在于HBV的感染及復制能力[10]。HBV 損害機體肝細胞，導致肝細胞纖維化及細胞炎性反應等，并通過性接觸、母嬰及血液途徑傳播擴散。CHB 發病率高、發病范圍廣、傳染性強，目前已成為嚴重的全球公共衛生問題，受到廣泛的關注與重視[11]。

恩替卡韋是治療CHB的常用抗病毒類藥物之一，可有效抑制HBV 多聚酶活性，通過磷酸化作用與HBV 多聚酶底物進行競爭，進而抑制HBV DNA復制增殖，具有起效快、安全性高等優點[12]。本研究在恩替卡韋的治療基礎上，聯合聚乙二醇干擾素進行治療，結果顯示觀察組整體臨床療效及總有效率均優于單純使用恩替卡韋，提示聯合聚乙二醇干擾素治療的抗病毒作用更強，可有效抑制DNA 病毒復制過程，促使HBeAg 轉陰。兩種藥物聯合使用，可有效發揮協同作用，增強病毒清除效果，減輕肝組織炎癥，降低細胞炎性壞死及肝纖維化發生風險。聚乙二醇干擾素是目前最為常用的干擾素之一，廣泛用于CHB的抗病毒治療，可有效發揮廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調節等功能[13]。聚乙二醇干擾素作用于人體，結合肝細胞表面受體，對肝細胞信號傳導功能有效觸發激活，調節細胞內生化反應。此外，聚乙二醇干擾素還可有效抑制HBV 病毒復制與增殖，提高免疫細胞殺傷效果，改善人體免疫調節功能，增強抗病毒能力[14]。

本研究結果顯示，兩組治療后各項肝功能指標水平均下降，且觀察組肝功能指標水平優于對照組，提示在抗病毒治療后，可改善患者肝功能狀態，減少肝臟失代償的發生，提高臨床療效。肝纖維化是CHB向肝硬化發展必經階段，是HBV 感染后反復刺激損傷、修復的病理結局。HA 是肝臟星狀細胞所合成的糖胺多糖，肝臟發生損傷時，HA 合成增多降解減少，血清HA 水平異常升高。同時，肝細胞損傷導致內肽酶水解作用下降，PCⅢ水平升高。LN 是反映肝臟毛細血管纖維化的重要指標，高表達可引起毛細血管化。Ⅳ-C 在肝損傷后大量沉積，其水平與肝纖維化程度呈正相關。本研究結果顯示，兩組治療后HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C 水平均降低，且觀察組各項肝纖維化指標水平均低于對照組，提示聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋具有較好的抗肝纖維化作用，可進一步延緩或逆轉CHB 患者的肝纖維化進程。本研究結果還顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明兩種藥物聯合使用并沒有增加不良反應的發生風險，充分證實了藥物具有安全性。

綜上所述，聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋治療CHB 臨床療效顯著，可有效發揮抗病毒作用，改善患者肝功能狀態，延緩肝纖維化進程，安全性高。