成人急性髓系白血病鞏固化療后骨髓抑制情況及其安全性分析

董光蘋，郝 杰，劉占云，胡 琦

（1.上海市北站醫院血液科，上海 200070；2.上海市中醫醫院血液病科，上海 200071）

急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）是常見的惡性程度極高的血液腫瘤，在成人罹患的白血病中AML 約占80%[1，2]。目前成人AML的治療主要采用聯合序貫化療，即獲得初始誘導治療緩解后開始進行緩解后的鞏固治療[3]。首次緩解后未接受進一步的鞏固治療，通常6～9 個月內疾病復發。因此，成人急性髓性白血病患者在初步誘導治療緩解后進行有效的鞏固治療對延長生存期具有十分重要的意義[4]。對于AML 患者，一旦誘導化療后患者骨髓達完全緩解（CR）、外周血象恢復，應盡快開始鞏固治療，早期鞏固化療時間在初發誘導治療緩解后6 個月內[5-7]。鞏固治療其在發揮療效的同時產生藥物不良反應[8]。化療所致的骨髓抑制及心肝腎功能損傷是最常見的藥物不良反應。本研究選取56 例急性髓性白血病患者，分別給予IA 及中劑量阿糖胞苷方案進行鞏固治療，主要對成人急性白血病患者化療后骨髓抑制期外周血象變化規律進行總結，以便于指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年10 月-2020 年6月上海市北站醫院收治的成人急性髓系白血病鞏固治療患者56 例，其中第1、4 次鞏固治療的患者采用IA 方案，第2、3、5、6 次鞏固的患者采用中劑量Ara-c 方案鞏固治療。IA 鞏固治療組共26 例，男14 例，女12 例，年齡26～60 歲，平均年齡（46.65±9.79）歲；中劑量Ara-c 鞏固治療組共30 例，其中男19 例，女11 例，年齡18～60 歲，平均年齡（43.00±13.99）歲；兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①骨穿證實為急性髓系白血病；②年齡18～60 歲；③均為初治、原發患者誘導治療緩解后；④其他臟器未出現嚴重器質性病變；⑤評估生存期＞3 個月。排除標準：①存在化療禁忌證、依從性差、嚴重精神疾患者；②心肝腎功能存在嚴重器質性病變者；③合并血液系統、免疫系統等嚴重病變者；④化療前患者外周血常規WBC 低于正常值者；⑤生命質量評分不足60 分。

1.3 方法 兩組患者鞏固化療過程中，輔以堿化、水化及止吐等治療措施，在化療后骨髓抑制期，必要時使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）增加粒細胞及抗生素預防或抗感染治療；必要時予以輸注單采血小板等血制品進行對癥支持治療，同時密切監測患者的外周血象、心肝腎功能及電解質等指標的變化。①IA 鞏固治療組：注射用鹽酸伊達比星（Pharmacia Italia S.p.A，JX20000015，10 mg/支）10 mg/m2，化療第1 天起連用2 d+Ara-c 100 mg/m2化療第1 天起連用5 d。②中劑量Ara-c 鞏固治療組：注射用阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A，JX20040073，0.1 g/支）2.0 g/m2，化療第1 天20∶00 起每12 h 1 次，連用6 次。

1.4 評價標準

1.4.1 外周血象變化 比較兩組患者化療后外周血象（白細胞、血小板）變化及骨髓抑制情況。化療結束后予每日抽取肘靜脈外周血，用血細胞分析儀進行外周血細胞分析，檢測至WBC＞1.0×109/L，中性粒細胞＞0.5×109/L，PLT＞20×109/L 時出院。

1.4.2 骨髓抑制情況 根據患者血紅蛋白、白細胞及血小板計數將患者骨髓抑制分為0～Ⅳ度。

1.4.3 不良反應 記錄兩組感染、心肝腎功能損害及電解質紊亂等不良反應發生情況。

1.5 統計學處理 采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布及方差齊時，采用（）表示，行t檢驗；非正態分布的計量資料用[M（min，max）]表示，采用秩和檢驗；計數資料采用（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血象變化情況比較 d10～12 中劑量Ara-c 鞏固治療組外周血白細胞數量低于IA 鞏固治療組，d18～20 中劑量Ara-c 鞏固治療組外周血白細胞數量高于IA 鞏固治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；d13～17、d21～出院兩組外周血白細胞比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；d11～12 中劑量Ara-c 鞏固治療組外周血血小板數量低于IA 鞏固治療組，d22～23 中劑量Ara-c 鞏固治療組外周血血小板數量高于IA 鞏固治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；d13～21、d24～出院兩組外周血血小板數量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組外周血象變化情況比較[，M（min，max）]

表1 兩組外周血象變化情況比較[，M（min，max）]

2.2 兩組骨髓抑制情況比較 兩組骨髓抑制比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組骨髓抑制情況比較（n）

2.3 兩組不良反應比較 兩組感染、心肝腎功能損害、電解質紊亂發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

目前成人AML 鞏固治療方案主要以蒽環類藥物和阿糖胞苷為基礎，常用的有伊達比星（IDA）聯合Ara-C 組成的IA 及中劑量Ara-c 鞏固方案。兩種方案可交替使用原因與其療效及其耐藥性有關。阿糖胞苷主要作用于S 期，是嘧啶類抗代謝藥物，既可以抑制細胞內DNA 多聚酶活性，阻止DNA 鏈的合成，又可被整合入DNA 鏈終止DNA 鏈的合成，從而產生抗白血病作用[9，10]。考慮單藥阿糖胞苷治療AML 發生耐藥而出現復發[11]。腫瘤細胞的耐藥性是因為P-糖蛋白過度表達形成ATP 依賴性膜泵樣結構，可使藥物從細胞內轉運至細胞外所致。增加藥物的脂溶性促使藥物進入細胞內，提高細胞內藥物濃度，從而克服腫瘤細胞的耐藥性，拮抗P-糖蛋白介導的藥物外排[11]。伊達比星是蒽環類藥物之一，與DNA 以非可逆性的方式結合，抑制DNA的復制及合成[11]，其脂溶性強，從而促進腫瘤細胞攝取。目前對于最佳緩解后鞏固治療方案的選擇仍沒有定論，患者誘導緩解治療達到完全緩解后，應立即應用Ara-c 聯合其他藥物進行序貫化療，提高持續緩解率及生存率，減少白血病細胞耐藥性的產生。

化療藥物在發揮療效的同時也產生一定的毒副作用，其導致骨髓抑制的機理是直接引起造血祖細胞的耗竭、誘導造血干細胞的衰老凋亡、破壞骨髓基質細胞等。文獻報道[12]，惡性腫瘤化療后骨髓抑制發生率高達50%～91.3%。骨髓抑制期患者出現周圍血細胞數量減少，以白細胞、血小板數量出現不同程度的下降為主要特征，重則引起血紅蛋白含量降低，進而誘發感染、出血、貧血等并發癥，甚者危及患者生命，嚴重影響患者生命質量。

本次研究顯示，從兩組患者的動態血液分析，外周血白細胞d1～9、血小板d1～10 兩組數量無差異，表明此時兩組患者骨髓對藥物反應無明顯差異；外周血白細胞d10～12、血小板d11～12 中劑量Ara-c 鞏固治療組外周血細胞數量低于IA 鞏固治療組，表明此時中劑量Ara-c 鞏固治療組骨髓抑制程度大于IA鞏固治療組，亦說明中劑量Ara-c 鞏固治療組骨髓抑制時間的發生早于IA 鞏固治療組；外周血白細胞d13～17、血小板d13～21 兩組細胞數量基本一致（P＞0.05），此時兩組患者均為骨髓抑制期，且兩組患者的骨髓抑制程度相當；外周血白細胞d18～20、血小板d22～23 中劑量Ara-c 鞏固治療組外周血白細胞數量高于IA 鞏固治療組，此時中劑量Ara-c 鞏固治療組骨髓逐步解除抑制，恢復造血能力，IA 鞏固治療組骨髓仍為抑制狀態，亦表明中劑量Ara-c 鞏固治療組骨髓抑制解除時間的發生亦早于IA 鞏固治療組患者；外周血白細胞d21 至出院、血小板d24 至出院兩組患者血細胞數量接近（P＞0.05），此時兩組患者骨髓解除抑制，恢復其造血功能。

綜上所述，成人急性髓系白血病鞏固化療中，兩種方案骨髓抑制程度及安全性方面無差異，但中劑量Ara-c 鞏固治療組患者化療后白細胞、血小板下降及回升時間均早于IA 鞏固治療組患者，骨髓抑制期的支持治療措施開始干預時間及結束時間中劑量Ara-c 組患者亦應早于IA 鞏固治療組患者。