主觀認知功能下降的老年病人的認知及睡眠特征

孫奕 黃丹青 田琦 王變榮 鄭慧芬

隨著人口老齡化及醫療水平的提高，認知功能障礙的發病率逐年升高[1]。研究報道，中國≥60歲成年人癡呆患病率為6.04%，輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)為15.54%，給我國帶來了嚴重的經濟負擔。因此，在病人腦功能尚且正常的情況下篩選出有癡呆轉化的高風險人群具有重要意義。主觀認知下降(subjective cognitive decline，SCD)處于AD發生的臨床前期，是未來認知能力下降以及發生MCI和AD的危險因素。SCD是個體主觀感覺記憶力有下降，但并無其他神經心理學和生物標志物檢查的證據[2]。在臨床工作中，早期篩查出有AD高風險的SCD病人，盡早進行干預和治療，有望延緩病人AD的發生。本研究從早期篩查神經心理學量表、睡眠評估、P300檢測等多方面來探討SCD病人的特征性改變，為早期干預癡呆提供更多的臨床證據。

1 對象與方法

SCD和MCI病人來自2017～2019年在我院神經內科住院部及門診部就診的病人，另選擇門診、住院病人的親屬且檢查無精神神經系統癥狀及體征者作為健康對照組，每組納入30例。所有研究對象年齡60～80歲，均為右利手，且對研究知情同意。

1.1 SCD組 參照2014年SCD診斷標準[3]，按以下標準納入：(1)視力與聽力可滿足臨床評估；(2)與之前正常狀態比，自我感覺有持續的認知功能下降，且與急性事件無關；(3)經年齡、性別、受教育年限校正后，標準認知測試正常，或未達到MCI診斷標準；(4)具有中學及以上文化程度。

1.2 MCI組 參照Petersen等制定的診斷標準[4]，按以下標準納入:(1)持續3個月以上有主訴記憶力下降；(2)MMSE量表評定認知功能受損；(3)日常生活能力正常，ADL(Activity of Daily Living scale)評分為8分；(4)沒有達到癡呆診斷標準；(5)排除其他可引起認知功能受損的疾病或心理狀態；(6)具有中學及以上文化程度。

1.3 健康對照組 納入標準：(1)視力與聽力可滿足臨床評估；(2)具有中學及以上文化程度。

1.4 3組人群排除標準 以上3組均采用以下排除標準：(1)神經系統疾病，癲癇病史，顱腦外傷史；(2)精神類疾病；(3)嚴重心臟器質性病，如急性心力衰竭、心肌梗死、心絞痛、肝腎功能衰竭等；(4)物質濫用及吸毒史；(5)長期睡眠障礙使用鎮靜藥物史；(6)長期使用改善智能及使用有中樞神經系統不良反應的藥物。

1.5 方法

1.5.1 P300檢測：3組均在安靜、屏蔽的電生理室內進行檢測，室溫25～28 ℃，要求受試者放松，注意力集中，閉目。首先向受試者說明目的、要求，進行一輪預測試，待其掌握要領后進行正式測試。采用英國牛津公司生產的Oxford型誘發電位/肌電圖儀。試驗以純音“聽覺靶-非靶刺激序列”刺激受試者雙耳，聲強為90 dB，刺激頻率為0.75 Hz，刺激波寬為50 ms。靶刺激(T)為2000 Hz高頻短音，以20%的概率隨機出現，要求受試者記錄出現次數。非靶刺激(NT)為1000 Hz低頻短音，以80%的概率隨機出現，兩者分別迭加，總迭加100次。

測量指標：(1) 潛伏期：即從刺激開始到各成分最大波幅值點橫軸直線距離。指標有靶刺激N2、P3潛伏期。(2) 波幅：即波峰到基線的垂直距離。指標有靶刺激P3波幅，非靶刺激P2波幅。

1.5.2 神經心理學評估：所有入組者均行認知障礙簡明評價量表(Cognitive-12 scale, Cog-12)、MoCA、匹茲堡睡眠指數(Pittsburgh Steep Quality Index, PSQI)量表評估。認知功能評估均由經過培訓的2名高年資神經內科醫師完成。所有測試均在安靜診室內完成，耗時約30 min。

2 結果

2.1 基線資料評估 3組間基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較(n，%，n=30)

2.2 3組神經心理學量表評分比較 SCD組和MCI組Cog-12得分均高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。 SCD組PSQI總分與健康對照組差異無統計學意義，但在睡眠質量、入睡時間、睡眠效率子項目上得分均明顯高于健康對照組 (P<0.01)；MCI組PSQI總分及子項目(睡眠質量、入睡時間、睡眠效率、催眠藥物、日間功能障礙) 得分均明顯高于健康對照組(P<0.01)。MCI組MoCA得分明顯低于健康對照組及SCD組，差異均有統計學意義(P<0.01)。

2.3 3組間P300檢測結果比較 SCD組和MCI組P300靶刺激的N2及P3潛伏期均較健康對照組明顯延長，靶刺激的P3波幅較健康對照組顯著降低，非靶刺激的P2波幅較健康對照組顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。

表2 3組神經心理學量表評分比較分，n=30)

表3 3組P300靶刺激潛伏期和波幅的比較

3 討論

目前，主觀記憶問題在成年人中很常見。已有研究表明，大約50%～75%的成年人對自己的記憶有輕微的擔憂。因此，對SCD的更多關注迫在眉睫。越來越多的證據表明，即使在認知測試的正常表現階段(MCI前和前驅癥狀前)，這種主觀體驗的衰退也與AD病理相一致的生物標志物異常的可能性增加有關，并與未來認知能力下降和AD癡呆風險增加有關。因此，主觀感受到認知能力下降的老年人可能是處于超早期階段的AD高風險人群。該人群存在神經元輕度損傷但還足以代償，對其進行風險評估和追蹤隨訪有重要的臨床意義。本研究對3組人群行MoCA量表評估，結果顯示SCD人群MoCA評分與健康對照組差異無統計學意義，未達到MCI的診斷標準。目前還沒有任何一個單獨的認知量表可以用來作為診斷SCD的“金標準”[5]。因此，量表的標準化統一也是當前研究的難點。

PSQI量表作為目前使用最普遍的睡眠篩查量表，最早由Buyssse研究團隊編制，由于其簡單易操作，且與睡眠監測高度相關，因此在國內外被廣泛使用。該量表總分范圍為0～21分，劉賢臣等[6]在進行PSQI信效度的研究中，建議將得分>7分作為成人存在睡眠障礙的參考臨界分數。因此，本研究以PSQI得分7分為界限來比較3組人群近1個月的睡眠狀況，結果顯示，SCD組PSQI總分與健康對照組差異無統計學意義，但在睡眠質量、入睡時間、睡眠效率子項目上與對照組比較差異有統計學意義。進一步提示部分睡眠受損亦是SCD病人的早期特征。

Cog-12量表是徐俊教授團隊在AD8量表的基礎上增加了4條精神行為癥狀評分，從而對病人的認知功能做了較全面的初篩，得分以6分為正常人群與MCI人群區分的界值，既往團隊的研究工作已驗證了其在認知功能篩查中的重要作用[7]。在對老年人認知功能的研究中發現，Cog-12不僅可以有效地發現病人認知功能下降，還是預測認知功能下降的工具。本研究SCD組Cog-12的得分在6分以內，與健康對照組比較差異無統計學意義，但較正常對照組得分有所增高，提示Cog-12量表在總體趨勢上亦有一定的提示作用。

P300事件電位技術是近年應用較廣泛的研究認知功能的神經電生理方法，其中的潛伏期、波幅為內源性成分，外界刺激無法對其產生影響，與個體的注意、執行等高級認知過程關系密切。潛伏期反映的是大腦對信息識別的速度，波幅反映了對信息的激活程度以及注意等認知功能的變化，且P300的波幅和潛伏期與認知功能映的嚴重程度呈正相關，可作為研究早期認知功能障損害的指標之一。本研究結果顯示，與健康對照組相比，SCD組病人的P300潛伏期延長、波幅降低，提示主觀上的認知下降即可造成大腦解剖和網絡結構功能的改變，同時大腦皮層有一定的損傷，導致大腦對刺激進行識別和編碼后形成新信息的能力下降，信息加工過程中出現障礙，最終導致處理速度變慢。

隨著大眾對生活質量要求的提高，認知功能早期篩查迫切需要，因此SCD老年人的早期評估、隨訪、綜合指導、定期就診就顯得意義重大。腦脊液檢查、影像學檢查、生物標志物檢查因存在有創、費用較高、設備少等種種原因而未廣泛普及，若能從特征性的神經心理學檢查尋找到細微證據，作為初步檢查，找到高危人群，重點防控，將大大減輕病人及家屬的負擔。本研究結果顯示，SCD組MoCA、PSQI、Cog-12得分與健康對照組差異無統計學意義；但在Cog-12量表上已表現出得分上升趨勢，PSQI的2個子項目(入睡時間、睡眠效率)、P300的潛伏期及波幅與健康對照組相比差異均有統計學意義，提示雖然SCD人群在常規的認知初篩檢測中得分正常，但我們可以從量表的總趨勢、子項目及事件相關任務的電生理檢查中得到一些證據，增加對重點病人的追蹤隨訪，早期識別AD臨床前期病人。在今后的研究工作中，本課題組將增加樣本量，繼續做隨訪研究，并加入最新中國AD臨床前期聯盟統一使用的成套《AD臨床前期篩查量表》[8]來進一步綜合評估病人的客觀認知功能，以期為AD的早期研究提供更多的臨床證據。