阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和阿爾茨海默病相關性研究進展

王楨 馮美江

AD和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)皆為全球性重要的公共衛(wèi)生問題，現已日益受到重視。相關研究表明，OSAHS病人進展為AD的風險增加，并可進一步加重AD的認知障礙，且OSAHS與AD之間存在流行病學重疊和病理機制相關，提示二者存在密切的聯系。OSAHS作為睡眠障礙相關性疾病，早期發(fā)現、早期篩查、早期干預可顯著改善其預后，尤其是持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)作為OSAHS治療的基石，不僅能有效改善病人的癥狀，還可減緩認知能力下降。本文就近年來OSAHS與AD之間的相關性研究進展做一綜述。

1 概述

OSAHS是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，是指當睡眠期間上呼吸道出現暫時性部分或完全關閉時，所發(fā)生的阻塞性呼吸暫停事件[1]。其特征是間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、腦皮質微覺醒、睡眠碎片化，伴有炎癥反應和氧化應激的增加[2]；臨床上主要表現為睡眠時打鼾、他人目擊的呼吸暫停和日間嗜睡；常以每小時呼吸暫停低通氣的次數即睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index, AHI)來評估其嚴重程度，AHI在5～15為輕度，15～30為中度，>30為重度。研究發(fā)現，老年人OSAHS的患病率增加，并隨病情進展可導致高血壓、冠心病、心律失常、腦血管意外、糖脂代謝紊亂等一系列并發(fā)癥[1]。

AD是最常見的中樞神經系統退行性疾病，發(fā)生于老年和老年前期，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征，主要影響大腦皮層和海馬區(qū)域，臨床上表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害和計算力損害、人格和行為改變等，其患病率在全球逐年上升[3-5]，我國65歲以上的老年人發(fā)病率約為3%～4%[6]。AD作為一種進展性疾病，不僅導致病人認知功能的進行性下降，還影響其日常生活能力，給照護者以及病人家庭和社會帶來沉重的負擔[7]。因此，探尋AD的可能病因，對AD做到早期管理和干預對于改善其預后至關重要。

近年來越來越多的研究發(fā)現，OSAHS與AD之間存在著密切的聯系。

2 OSAHS與AD 的相互關系

2.1 OSAHS對AD 的影響 研究表明，OSAHS是AD的一個重要危險因素[8]。一項對亞洲人群的縱向研究發(fā)現，OSAHS病人在疾病進程中罹患AD的風險增加[9]；在嚴重OSAHS病人中，其癡呆程度也更加明顯[10]。此外，OSAHS不僅直接提高病人AD的患病率，還可增加包括高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的風險[11-13]，這些疾病已被認為是AD的高危因素[14]。OSAHS對認知功能產生的影響，主要表現在注意力、記憶力和執(zhí)行功能受損[15]。OSAHS與AD在流行病學之間存在相關性，且OSAHS常在AD的早期出現。

2.2 AD對OSAHS的影響 一項對養(yǎng)老院群體的大型研究發(fā)現，相較于輕至中度認知障礙以及認知功能正常的群體，嚴重認知功能障礙病人患OSAHS的程度更加嚴重[10]。對AD人群以及其他癡呆人群的流行病學研究中，也發(fā)現了OSAHS的患病率相較于正常人群有所增加[16]。AD的典型病理改變，包括細胞外β淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein, Aβ)沉積和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFTs)，也被證明可導致睡眠模式的受損；另外，AD所造成的神經元丟失以及腦內灰質和白質的體積減少也可能與OSAHS有關[14]。

3 OSAHS影響AD的可能機制

OSAHS的持續(xù)低氧血癥、睡眠片段化以及日間嗜睡可能通過以下多種機制促進AD的神經病理改變與臨床進展：(1)睡眠結構中斷、間歇性缺氧、血流動力學變化可直接導致包括記憶力減退、執(zhí)行功能受損以及情緒改變的認知障礙[14,17-18]；(2)OSAHS造成的持續(xù)的低氧血癥、睡眠片段化以及白天嗜睡可使炎癥和氧化應激增加，快速眼動期睡眠和慢波睡眠受損以及腦脊液和間質之間壓力失衡，從而導致Aβ沉積和tau蛋白的過度磷酸化，神經元的可塑性發(fā)生變化和神經元的丟失，最終導致AD的發(fā)生；(3)OSAHS所造成的心血管疾病及全身代謝性疾病(如糖尿病)等并發(fā)癥也可促進AD的發(fā)生與發(fā)展；(4)減少的慢波睡眠以及胸內壓力和類淋巴系統的變化也可一定程度上影響認知功能[19]。

目前認為，腦脊液中t-tau、p-tau和Aβ42等生物標記物水平的變化對AD的診斷有著重要的意義[16]。研究表明，OSAHS病人存在Aβ生成和清除的異常[20]，提示OSAHS可促進AD的神經病理和臨床癥狀的進展。此外，神經影像學研究發(fā)現，OSAHS病人的腦灰質體積減少和Aβ沉積增多[16]。有趣的是，在一項對認知正常的個體進行的研究中，發(fā)現睡眠效率降低與腦脊液中較低的Aβ42水平相關[21]。 此外，在淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)轉基因小鼠中，慢波睡眠中斷與Aβ斑塊沉積增加有關。 Lucey等[22]研究發(fā)現，睡眠剝奪可通過促進Aβ的產生來增加AD的風險。睡眠剝奪也可增加腦皮質Aβ負擔以及腦脊液中p-tau水平[3]。研究還發(fā)現，腦脊液中Aβ水平具有晝夜節(jié)律波動性，清醒時Aβ生成增加，睡眠過程中Aβ生成減少，表明睡眠有助于減少Aβ的產生，促進Aβ的清除。 而睡眠干擾可能通過Aβ及p-tau這些生物標記物來促進AD的疾病進程[21]。

4 OSAHS病人CPAP治療對AD的影響

CPAP是在間歇正壓通氣過程中，給予呼氣末正壓的通氣方式，是治療中、重度OSAHS的有效方法，可使病人功能殘氣量增加，減少上氣道吸氣時的阻力，增加上氣道的張力，能夠極大地改善OSAHS病人的癥狀[23]。相關研究表明，經CPAP治療的OSAHS病人未發(fā)現任何與AD相關的病理特征，而超過一半的未接受CPAP治療的病人，其腦脊液中的Aβ42水平減少，t-tau /Aβ42比值增高[24]。 另一項隨機對照試驗研究結果顯示，經CPAP治療6個月的OSAHS病人與未經治療的受試者相比，其執(zhí)行功能有輕度的改善[25]。在合并有OSAHS的輕、中度AD受試者中，CPAP治療可部分改善其言語學習、記憶和執(zhí)行功能，且進一步評估表明，持續(xù)使用CPAP可以改善病人的睡眠和情緒，并減緩認知能力下降[26]。持續(xù)3個月的CPAP治療，還可以增加OSAHS病人額葉和海馬體部分灰質的體積，提示神經影像學的顯著變化多見于長時間、持續(xù)的CPAP治療者[27]。

5 小結

OSAHS作為一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，與AD有著密切的聯系，兩者可能存在流行病學重疊和雙向的因果關系。CPAP作為OSAHS治療的基石，可顯著改善OSAHS病人的癥狀，并改善其認知功能，可能通過干預生物標記物Aβ及p-tau生成以及抑制氧化應激與炎癥反應來發(fā)揮作用，這無疑為OSAHS合并AD的治療提供了一個新的策略。今后應加強對OSAHS人群的早期篩查，對合并輕度認知功能損傷(mild cognitive impairment, MCI)及早期AD的病人及時行CPAP治療干預，可發(fā)揮一箭雙雕的作用，不僅可以有效緩解其呼吸道癥狀，還有可能延緩甚至逆轉AD的病理進程，給病人帶來巨大獲益。此外，OSAHS與AD之間的確切關系及其病理機制仍有待今后進一步深入研究。