追蹤裸鼴鼠漫長而奇怪的生活

編譯 希區客

裸鼴鼠不像正常嚙齒動物那樣衰老。揭示它們的生物學將幫助延長人類的壽命，還只是一條死胡同？

裸鼴鼠不像正常嚙齒動物那樣衰老。揭示它們的生物學將幫助延長人類的壽命，還只是一條死胡同？

英國保險精算師本杰明?貢培茲（Benjamin Gompertz）于1825年提出Gompertz死亡定律：隨著動物變老，它死亡的內在風險呈指數增長，而裸鼴鼠則無視這條定律

生于1982 年的喬自誕生之日起就一副老頭樣。它通體粉紅，瞇縫著眼睛，滿臉皺紋。喬的牙齒十分奇特——當它挖洞時，它的門牙是位于嘴唇外面的，這樣可以防止污垢進入口中。

比較生物學家羅謝爾?布芬斯坦（Rochelle Buffenstein）從20 世紀80 年代開始便一直致力于裸鼴鼠研究。那時的她在南非開普敦攻讀博士學位，也正是彼時彼處，她認識了喬。又過幾年，布芬斯坦開始自己研究裸鼴鼠的維生素D代謝（要知道它們一輩子都生活在黑暗的環境里，遠離陽光）。她搬到約翰內斯堡開始她的工作。喬最終被送到辛辛那提動物園，但它和布芬斯坦很快就會再團聚。

20世紀90年代后期，布芬斯坦注意到一些奇怪的事情：她的裸鼴鼠就是死不了。

布芬斯坦這樣說道：“它們已經超過15 歲了，按照嚙齒動物的標準，這已經是高壽了，所以我覺得它們最多只能再活6 年。但實際上它們活到了嚙齒動物最高壽命的2 倍之多。”她由此轉向衰老研究領域——極為重要，可當時鮮有人探索。21 世紀初，喬在動物園里的伴侶去世，需要一個新配偶。布芬斯坦提出要幫助它在自己位于紐約的實驗室建立一個新的居住地。自此，喬跟隨這位比較生物學家前往紐約、得克薩斯和加利福尼亞，為后者的研究工作獻力。

如今的喬仍是那只皺巴巴的、喜歡吃根莖類蔬菜的嚙齒動物，但它也是布芬斯坦麾下最年長的“老干部”，以及有記錄以來最高壽的裸鼴鼠——喬今年39 歲，是普通老鼠的年齡的9 倍，是其他差不多體格的嚙齒動物的5 倍。

當布芬斯坦開始研究裸鼴鼠的衰老方式，她想得到一系列顯示研究對象生理狀態前后差異的照片，以確定其骨骼、器官甚至抗氧化水平何時發生變化。她一直在等待，但等待的過程終究是“非常折磨人的”。布芬斯坦表示：“你想看到這種生物學的變化，這樣你就可以深入研究發生了什么?！?/p>

那時，布芬斯坦是少數研究裸鼴鼠和衰老的研究人員之一?，F在裸鼴鼠研究風靡一時，世界各地的實驗室都在探索它們的生物基礎，旨在借此研發有望延緩人類衰老的藥物。人類和大猩猩都容易罹患高血壓，老鼠和斑馬魚可能遭遇癌癥，袋鼠和狗會得關節炎，無數衰老疾病困擾著無數動物，但裸鼴鼠在迎接死亡前享受著令人難以置信的長壽和健康。

布芬斯坦目前正在谷歌旗下的生物技術實驗室——Calico 實驗室工作。該實驗室致力于研發抗衰老及相關疾病的療法。在布芬斯坦看來：“裸鼴鼠的體內顯然有一套對抗衰老的模型。”

但那是怎樣的模型呢？或許是它們的細胞內充滿了保護性分子；也可能是由于一系列基因意外開啟或關閉；又或者，裸鼴鼠的免疫系統、器官或細胞膜的構成是完全不同于其他生物的。

喬幾乎不會老，但人類會。隨著年齡增長，你的細胞功能會退化，你的身體因此更容易生病，最終走向死亡。你的DNA 會因氧化分子而產生損傷。衰老細胞停止復制，用于恢復活力的干細胞儲備枯竭，細胞之間的通訊中斷，炎癥加劇。不是某種單一的力量驅動細胞衰老，而是一個反饋循環網絡。酶能夠讀取基因——就像閱讀一份蛋白質合成清單，幫助合成身體所需的蛋白質，這些蛋白質可能又會反過來保護酶、基因或涉及全身的反應。美國羅切斯特大學的生物學家、長期研究裸鼴鼠的維拉?戈爾布諾娃（Vera Gorbunova）表示：“當我們還年輕的時候，身體的自我修復能力幾乎可以用完美形容。然而當老化開始后，損傷往往比修復更嚴重?！被螂y以再高效地讀取酶，錯誤折疊的蛋白質搞亂大腦，混亂的線粒體削弱肌肉，癌癥蔓延。

隨著老化造成的損害不斷累積，你的身體似乎也在按照Gompertz 死亡定律凋零。該定律量化了動物變老過程中呈指數增長的內在死亡風險。盡管不同物種的壽命不同，但Gompertz 曲線的形狀是標準的。實驗室老鼠的死亡風險每3 個月左右就會翻倍；對于狗來說，差不多是每3 年翻個倍；人類年滿25 歲后，他們死亡的風險每8 年就會翻一倍。但這一規則并不適用于裸鼴鼠。

2018 年，布芬斯坦和她在Calico 實驗室的同事發表了一篇論文，闡明裸鼴鼠的生命周期無視Gompertz 死亡率定律：即便來到35 歲，喬的死亡風險也并未比它2 歲時增加一倍。當然，裸鼴鼠終有一死，只不過死亡風險幾乎保持不變。

鑒于此，我們可以理解像喬這樣的鼴鼠會做出一些違反衰老規律的奇特行為。它們有哪些怪處呢？生育模式是一個方面。

裸鼴鼠群體是高度社會化的組織，這在哺乳動物中很少見。每個裸鼴鼠社會都由一位女王統治。女王會與多達三只雄性交配，而且幾乎永葆生育力——即使已經過了青春期30年，它依然可以繁殖后代（相當于一個300 歲的女人還能生孩子）。碰巧，喬是一只罕見的繁殖雄性。喬已故的母親是一位女王，能通過手中的權力支配其他雌性，插手它們的生殖自由。

喬見證了部落的興衰。它和伙伴們多年來一直負責清理巢穴、侍奉女王以及抵御入侵等工作。它們中的大多數都過著相對健康的生活。由于生活在沙漠深處的洞穴里，裸鼴鼠幾乎沒有天敵。

那么有哪些因素可能導致裸鼴鼠不得善終呢？美國伊利諾伊大學的獸醫病理學家瑪莎?德萊尼（Martha Delaney）表示：“它們會打架?！甭泯B鼠是極端仇外者，會攻擊外來者，也可能相互排擠，甚至可能將內部成員給驅逐出境。

多倫多大學的行為神經科學家、研究過上千只裸鼴鼠的梅麗莎?福爾摩斯（Melissa Holmes）真誠地說道：“它們是可愛的動物?！甭泯B鼠社會的結構奇特，其內部運作也使它們以攻擊性聞名，“但鑒于它們生活在這么龐大的群體中，裸鼴鼠相當穩重了”。

福爾摩斯擁有自己的裸鼴鼠聚集地已經12 年了。她表示：“在我所研究的一些裸鼴鼠社會里，聚集地成員們一輩子都沒遭遇傷情。這太神奇了——動物們可以在沒有攻擊侵略的情況下一起生活很多年?！?/p>

并不是說裸鼴鼠永遠不衰老或無病患，只是它們的身體以某種方式延緩了這些過程。一般哺乳動物的骨骼會隨著衰老而變得更脆更薄，而裸鼴鼠的骨骼卻可保持穩定的礦物質含量，一如既往地穩固。另一方面，人類往往因為年齡增長而容易囤積更多脂肪，裸鼴鼠則無此顧慮。

此外布芬斯坦指出：“最引人注目的是心血管系統?！比梭w的靜脈和動脈通常會隨時間而變硬，管壁越硬，心臟泵血就越困難，血壓更容易升高，死亡風險上升。相比之下，裸鼴鼠的血管終生保持彈性?！拔覀兘o裸鼴鼠測量的每一項心臟功能指標，在6個月到24年的時間范圍內都沒有變化?！?/p>

對于人類來說，心臟病是頭號致死疾病，癌癥次之。在美國，大約40%的人一輩子終究逃不過癌癥侵襲。而裸鼴鼠的患癌風險遠小于1%。布芬斯坦在2008 年的一項研究中報告稱，她實驗里的一組合計800只裸鼴鼠都沒患上癌癥。2021 年，布芬斯坦表示，她對3 000 多只已故裸鼴鼠進行尸檢，結果僅僅發現5 只患癌。

德萊尼說道：“它們老得健康，適應性很強，這是生理學上的奇跡?！钡氯R尼主要研究動物園中的裸鼴鼠，她會進行活組織檢查，觀察組織切片，進而弄清楚它們如何死亡。評估了大量樣本后，德萊尼終于在兩只裸鼴鼠身上發現了若干種癌癥的蹤跡，不過它們都不致命。隨著年齡增長，裸鼴鼠的確會出現腎臟和大腦損傷，但這些損傷很少轉變成疾病。

裸鼴鼠的驚人恢復能力意味著人類似有望以藥丸——甚至是基因療法——的形式將它們的生物學奇跡轉化為醫學神器。

戈爾布諾娃表示： “不會有單一的解決方案。我們必須從多個角度開展研究?！?/p>

“這就是它們現在如此受歡迎的原因，”德萊尼說道，“裸鼴鼠可以被用作癌癥以及年齡相關疾病的研究模型?！辈贿^目前看來，此類研究最終能有多大回報尚未可知。

科學家需要搞明白怎樣把裸鼴鼠的生命體系給“人類化”。以癌癥為例。裸鼴鼠非常善于避開癌癥，鑒于此，研究者判斷它們的細胞或許帶有某些保護性分子，能在突變細胞占據主動以前就鏟除之。裸鼴鼠的細胞內聚集了大量被稱為p53 的蛋白質，目前已知p53 可抑制腫瘤。2020 年，布芬斯坦報告稱，裸鼴鼠結締組織內的p53 蛋白質含量是人類和老鼠的10 倍，且更穩定。

核轉錄因子NRF2 會黏附于DNA 并激活某些保護細胞的基因，能指揮調?？寡趸瘎?、解毒劑以及那些具備防止其他蛋白質錯誤折疊的能力的蛋白質。布芬斯坦表示：“似乎我每次觀察都能發現NRF2 在調節其他對衰老和長壽同樣重要的東西。心臟病、糖尿病、抑郁癥，幾乎所有你能想到的疾病似乎都與低水平的NRF2 相關。”

包括人類在內的所有哺乳動物都能自然產生NRF2，而布芬斯坦近期發現裸鼴鼠體內的NRF2 更活躍，要么是因為它含量更豐富，要么就是它更擅長結合。此外，NRF2 與很多用于治療特定疾病的藥物密切相關，例如二甲雙胍，一種糖尿病藥物，具備激活NRF2 的能力，目前正被研究用于抗衰老；又例如免疫抑制劑雷帕霉素也能激活NRF2，同時還可將雄性和雌性小鼠的壽命延長約25%，目前研究人員正開展臨床試驗以測試它對人類衰老的影響?；蛟S正是NRF2 幫助裸鼴鼠避開了多種衰老相關疾病的風險。

然而，NRF2 也存在過猶不及的問題。NRF2 水平過低或過高都會誘發癌變，p53 也是如此。布芬斯坦說道：“我們總要小心，因為如此多的疾病狀態都會劫持某些相同的蛋白質。讓這些蛋白質為你所用，護你周全，還是被疾病乘虛而入借NRF2 或p53 索你性命，可能只在一線之間?！?/p>

裸鼴鼠不太可能只有一種獨特的機制來減輕像癌癥這樣的擴散性疾病，更不用說延緩衰老了。它們的長壽或許不僅僅源于某種保護DNA 免于損傷的基因，或者能防止錯誤折疊的蛋白質攪亂大腦的酶——它來自多種適應，每一種一起協同運作以保持身體活力。戈爾布諾娃表示：“不會有單一的解決方案。我們必須從多個角度開展研究?！?/p>

在美國密歇根大學的生物學家里奇?米勒（Rich Miller）看來，裸鼴鼠與世隔絕，沒有天敵，生活在地下，實在太獨特了，獨特到可能無法與普通哺乳動物相互比較。

米勒雖不琢磨裸鼴鼠，但研究動物衰老已有50 多年，同時還是藥物干預測試（例如測試雷帕霉素和二甲雙胍）方面的專家?！八鼈兲婀至?，而且在很多方面都與其他衰老緩慢的哺乳動物不同?！泵桌找宰约貉芯康拈L壽動物舉例——在那些長壽的嚙齒動物、靈長類動物和鳥類體內，一種被稱為硫氧還蛋白還原酶2 的特定抗氧化劑的水平更高，但此情況沒在裸鼴鼠身上出現。

美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的生物學家史蒂夫?奧斯塔德（Steve Austad）自20 世紀80 年代以來便一直在研究動物衰老問題，在他看來，裸鼴鼠身上充滿了“特質”，但他不像米勒那樣認為裸鼴鼠的獨特無法“翻譯”，而是建議同行們不要只關注這一個物種，應該研究各類長壽的哺乳動物，例如弓頭鯨和布氏鼠耳蝠。“大自然一次又一次地創制了某些技巧，它們可能是與人類相關的東西。”

戈爾布諾娃在她的實驗室研究了數十種物種的組織。她也表示，學界對非常規動物的研究興趣正在增長。

照片里的裸鼴鼠就是喬。幾十年前，它乘坐德國漢莎航空公司的航班從南非飛往美國，接著在辛辛那提動物園待了幾年，然后又與它的人類老朋友羅謝爾?布芬斯坦重逢

相關的長壽藥物尚未出現，但用于破譯動物生理奧秘的生物技術工具已經大有提升?；蚪M分析比以往任何時候都更快、更可靠。布芬斯坦的團隊正重新檢查裸鼴鼠的基因組——已發表的研究不足以找到新基因?！澳悴恢滥銢]有看到某些東西是因為它真的沒了，還是因為基因組呈現的質量很差?！睆念^開始注釋序列將有助于追蹤哪些基因存在，哪些不尋常，哪些不存在。更好的技術也能幫助研究人員近距離觀察裸鼴鼠的表觀基因組。

隨著生物技術工具不斷提升，如今的科學家有條件在各種研究方向上進行嘗試，而就裸鼴鼠的長壽秘密這一課題，研究者手上的技術工具足以幫助他們開展任意一項自己看好的探索。

戈爾布諾娃多年來一直聚焦于一種叫作透明質酸的淀粉樣分子。裸鼴鼠細胞會產生大量的透明質酸，她的研究團隊現已將此分子與裸鼴鼠不易患上骨關節炎和癌癥相關聯了起來。劍橋大學的神經生理學家伊萬?史密斯（Ewan St. John Smith）確定了使喬和它的同類不會因體內酸性物質而感到刺痛的基因變異以及對應蛋白質。其他實驗室正分析裸鼴鼠的腸道微生物組，或嘗試誘導其干細胞重編程。總的說來，科學家收獲了不少發現。裸鼴鼠的線粒體可產生大量與人類健康長壽相關的肽，而它們大腦似乎不受高水平淀粉樣蛋白（與阿爾茨海默病相關）的影響。此外，裸鼴鼠的身體相當擅長分解功能失調的蛋白質，且擁有出色的對抗蛋白毒性的能力。它們喜歡住在擁擠、低氧的洞穴里，這使它們不太容易發生癲癇，它們的疼痛感受器也對某些疼痛刺激不敏感。

布芬斯坦還指出了裸鼴鼠免疫系統的另一大令人費解之處。鑒于它們能很好地抵御疾病，布芬斯坦以為自己會在它們體內找到大量自然殺傷細胞（NK）。NK 細胞能在癌細胞和病原體變成更大的問題之前消滅它們。但“再一次，這些小動物讓我發瘋了，我們根本找不到NK 細胞”?；蛟S更多具備殺傷性的T 細胞會彌補這一缺陷，而且裸鼴鼠還擁有更高比例的巨噬細胞和中性粒細胞。