柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并抑郁焦慮狀態(tài)的臨床療效及生存質(zhì)量觀察

陳 靜 陳進(jìn)春 林多朵 況雷雨 張 倩 邱明山

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院(廈門市中醫(yī)院)風(fēng)濕腎病科，福建省廈門市 361000； 2 廈門市仙岳醫(yī)院老年科 361006

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是常見的慢性致殘性自身免疫性疾病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)對(duì)稱性腫痛、活動(dòng)障礙，甚至關(guān)節(jié)畸形，影響患者的工作、生活和學(xué)習(xí)，因其病程長、病情反復(fù)，常導(dǎo)致患者的社會(huì)和心理功能產(chǎn)生很大的波動(dòng)[1]。其中，抑郁、焦慮狀態(tài)是最常見的心理問題，對(duì)疾病活動(dòng)亦有影響，同時(shí)顯著的心理因素亦可導(dǎo)致相關(guān)的非炎癥性疼痛，影響RA患者的診療及預(yù)后[2]。因此，在RA治療過程中，除積極控制疾病活動(dòng)、預(yù)防殘疾外，對(duì)RA患者中可能合并抑郁、焦慮等負(fù)性情緒進(jìn)行篩查，及時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)摹€(gè)體化的治療，有利于改善RA患者的預(yù)后[3]。目前，臨床采用西藥控制病情的情況，長期用藥可對(duì)患者肝腎功能、胃腸道等造成損傷，導(dǎo)致患者滿意度不高[4]。中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果顯著，安全性高，優(yōu)勢(shì)明顯，本研究采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合西藥治療，探討RA患者抑郁焦慮狀態(tài)對(duì)診療過程的影響，以及充分挖掘中醫(yī)藥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎防治中的優(yōu)勢(shì)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究所納入的123例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并抑郁焦慮狀態(tài)的患者均為我院2018年9月—2019年9月門診及住院部所收治，經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，依據(jù)納入、排除以及剔除標(biāo)準(zhǔn)，123例患者中共有100例符合研究標(biāo)準(zhǔn)，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各50例，均經(jīng)過患者知情同意，研究對(duì)象基線資料無明顯差異(P>0.05)，存在可比性，見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象基礎(chǔ)信息完整，同意接受相關(guān)檢測(cè)并簽署知情同意書；(2)符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ARA)提出的關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并符合《中藥新藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》中痹證的標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)年齡18～65歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重組織器官疾病患者；(2)既往有精神疾病和藥物依賴史患者；(3)重疊其他風(fēng)濕病者；(4)妊娠期及哺乳期患者；(5)無法配合治療者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗(yàn)記錄嚴(yán)重不全的患者；(2)存在感染或其他干擾因素者；(3)中途因各種原因無法繼續(xù)接受相關(guān)治療而退出者及未按試驗(yàn)計(jì)劃采集的患者。

1.3 方法 對(duì)照組給予甲氨蝶呤片(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：2.5mg/片；國藥準(zhǔn)字H19983205)口服，1次/周，7.5mg/周始，此后每周遞增2.5mg，至15mg/周維持治療；塞來昔布(輝瑞制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140106，規(guī)格：0.2g/片)口服，初始2次/d，1片/次，之后按需給藥(根據(jù)關(guān)節(jié)疼痛及炎癥指標(biāo)改善情況減少藥物用量及服藥次數(shù))。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予柴胡加龍骨牡蠣湯治療。柴胡加龍骨牡蠣湯：柴胡16g、生龍骨30g、生牡蠣30g、黃芩10g、黨參10g、桂枝10g、茯苓15g、法半夏10g、大黃5g、生姜10g、磁石15g、大棗10g。隨證加減：若大便稀溏者，加干姜； 陰虛、煩熱者，酌加沙參、知母、炙龜板、鹿角膠；陽虛癥見四末不溫者，酌加制附片；痰瘀痹阻者，酌加膽南星、白芥子、僵蠶；腎氣不足癥見腰膝酸軟者，酌加菟絲子、補(bǔ)骨脂；肢體麻木、筋脈拘急、屈伸不利者，酌加白芍、當(dāng)歸；腫脹明顯者，酌加萆薢、澤瀉；關(guān)節(jié)痛伴寐差者加延胡索、徐長卿；關(guān)節(jié)僵直畸形者，酌加全蝎、穿山龍。每日1劑，水煎約取汁400ml，每日早、晚飯后溫服。兩組治療時(shí)間均為12周，4周為1個(gè)療程，觀察3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效[7]：12周后對(duì)比，以受累部位疼痛及腫脹感完全消失，臨床癥狀改善程度大于81%為顯效；以受累部位疼痛及腫脹感逐漸好轉(zhuǎn)，臨床癥狀改善50%～80%之間為有效；以受累部位疼痛及腫脹感無任何改善，臨床癥狀改善程度低于25%為無效。總有效率=顯效率+有效率。(2)對(duì)比治療后患者疼痛、病情改善情況以及焦慮抑郁情況，疼痛用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估，滿分10分，分值與疼痛感呈正比[8]。治療前后病情改善情況用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評(píng)價(jià)(DAS28評(píng)分)[9]及健康調(diào)查表(MHAQ)體現(xiàn)，患者的焦慮抑郁情況用SAS、SDA量表[10]評(píng)估。(3)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者治療前后類風(fēng)濕因子(RF)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。(4)統(tǒng)計(jì)并對(duì)比2組塞來昔布膠囊用量及用藥天數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比 與對(duì)照組總有效率相比，觀察組顯著較高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效對(duì)比

2.2 兩組患者疼痛、病情改善情況以及焦慮抑郁情況對(duì)比 治療前研究對(duì)象在腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS疼痛評(píng)分、DAS28-CRP評(píng)分、MHAQ評(píng)分上無顯著差異(P>0.05)，治療后觀察組在腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS疼痛評(píng)分、DAS28評(píng)分、MHAQ評(píng)分上均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者疼痛、病情改善情況以及焦慮抑郁情況對(duì)比

2.3 兩組患者RF、ESR、CRP水平對(duì)比 治療前兩組患者的RF、ESR、CRP水平對(duì)比無差異(P>0.05)，治療后觀察組RF、ESR、CRP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者RF、ESR、CRP水平對(duì)比

2.4 兩組患者塞來昔布膠囊使用情況比較 觀察組塞來昔布膠囊用量及用藥天數(shù)顯著比對(duì)照組少(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者塞來昔布膠囊使用情況比較

2.5 兩組患者SAS、SDS評(píng)分對(duì)比 研究對(duì)象治療前SAS、SDS評(píng)分無差異(P>0.05)，治療后觀察組SAS、SDS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者SAS、SDS評(píng)分對(duì)比分)

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎好發(fā)于中年女性，患者可出現(xiàn)晨僵、關(guān)節(jié)腫脹以及畸形等臨床表現(xiàn)，進(jìn)而降低病患肢體活動(dòng)功能，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降。加之類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎給病患帶來劇烈疼痛感，因此患者極易出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，國內(nèi)外較大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查研究表明，20%～41%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者伴抑郁癥，而大多數(shù)患者均伴有不同程度的抑郁和焦慮狀態(tài)[1]。研究指出類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者伴抑郁、焦慮狀況時(shí)，常加重其疼痛，致治療中斷和預(yù)后惡化，降低生活質(zhì)量，甚至增加RA患者自殺及死亡的發(fā)生率。2020 ACR會(huì)議上的一項(xiàng)大量本研究表明RA患者的抑郁癥狀比臨床診斷的抑郁更常見，提示部分抑郁狀態(tài)患者可能未被識(shí)別，有抑郁癥狀的患者比無抑郁癥狀的患者有更高的疾病活動(dòng)性及可預(yù)測(cè)RA患者的死亡率，提示應(yīng)該進(jìn)一步研究提高RA患者抑郁癥狀的識(shí)別策略。另有研究表明重度抑郁癥(MDD)與全身炎性細(xì)胞因子(包括種類壞死因子α)的水平升高有關(guān)，其使RA的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了38%，抗抑郁藥物可以降低這些患者發(fā)生或復(fù)發(fā)RA的風(fēng)險(xiǎn)。因此，重視對(duì)RA患者抑郁焦慮等負(fù)性情緒的識(shí)別及干預(yù)，采取何種安全、有效的治療方式是臨床研究的重點(diǎn)[11]。

中醫(yī)方面，RA屬祖國醫(yī)學(xué)的“頑痹”“痹證”等范疇，痰瘀致痹是頑痹病因病機(jī)的核心；祖國醫(yī)學(xué)中并無“焦慮、抑郁狀態(tài)”的病名，其屬于“郁病”范疇，氣機(jī)不暢是郁病的關(guān)鍵病機(jī)。而肝為氣化之本，肝失疏泄，一方面氣血津液運(yùn)行失常，可致氣滯、血瘀、痰凝，痰瘀阻滯筋脈骨節(jié)則為痹證[12]；另一方面亦可致“喜條達(dá)而惡抑郁”的肝性受到侵犯，氣機(jī)失調(diào)、情志怫郁而引發(fā)郁病，使痹證和郁病共病。RA與抑郁癥的共同病機(jī)在于肝血(肝陰)不足，肝臟陰血不足失于濡養(yǎng)筋脈，不榮則痛，肝失疏泄及血不舍魂，魂無所舍則失眠，考慮此為慢性關(guān)節(jié)炎患者合并抑郁焦慮狀態(tài)病因病機(jī)[13]。由此可知，肝主疏泄功能失常是痹證和郁病的關(guān)鍵病機(jī)，亦是形成痰瘀的關(guān)鍵因素。因此，痹證與郁病的發(fā)生可能有很強(qiáng)的關(guān)系。

本次研究結(jié)果表明，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，且治療后觀察組在腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS疼痛評(píng)分、DAS28評(píng)分、MHAQ評(píng)分及SAS、SDS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后觀察組RF、ESR、CRP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組塞來昔布膠囊用量及用藥天數(shù)顯著比對(duì)照組少(P<0.05)，分析原因：在柴胡加龍骨牡蠣湯中，柴胡具有和解表里、疏肝、升陽之效；桂枝具有發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣之效；大棗具有補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神之效；黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒之效；黨參具有補(bǔ)中益氣，健脾益肺之效；法半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)之效；生姜具有解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳之效；茯苓具有利水滲濕、健脾寧心之效；生龍骨具有鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽之效；生牡蠣具有重鎮(zhèn)安神、潛陽補(bǔ)陰之效；大黃味苦、寒，具有瀉熱通腸、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)之效。諸藥共奏和解清熱、調(diào)暢氣機(jī)、鎮(zhèn)靜安神之功，歷代醫(yī)家多將本方用于情志異常類疾病并取得良好療效。

綜上所述，RA患者合并抑郁、焦慮等負(fù)性情緒時(shí)，其軀體功能、心理功能、社會(huì)功能等各方面生活質(zhì)量常高度惡化，可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合心理治療以改善RA患者抑郁焦慮狀態(tài)，助于改善患者生存質(zhì)量。根據(jù)中醫(yī)痹證與郁病的關(guān)系，在辨證論治基礎(chǔ)上配合中藥治療，充分發(fā)揮中醫(yī)藥干預(yù)、治療的優(yōu)勢(shì)，增強(qiáng)近期和遠(yuǎn)期療效。對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并抑郁焦慮狀態(tài)的患者采取柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合西藥治療后，可顯著提升療效，改善臨床癥狀與負(fù)性情緒，提升生活質(zhì)量，此方法可廣泛應(yīng)用于臨床。