早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡治療后追加根治性手術(shù)的病例特點(diǎn)*

張 濤 鄧偉均 利 民 龔祖元 楊 森

1 廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東省湛江市 524023； 2 東莞市松山湖中心醫(yī)院普通外科

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均占首位的消化道惡性腫瘤，大多數(shù)確診時(shí)已屬中晚期，嚴(yán)重影響著人們的健康。CRC的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后與疾病分期密切相關(guān)，大部分早期結(jié)直腸癌患者預(yù)后良好，5年生存率可達(dá)91%[1]。結(jié)直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療可明顯提高患者生存率、降低相關(guān)死亡率。

早期結(jié)直腸癌(Early colorectal cancer，ECC)指浸潤(rùn)深度局限于黏膜層及黏膜下層的惡性腫瘤，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。其中，局限于黏膜層的為黏膜內(nèi)癌(Tis)，侵犯黏膜下層但未侵犯固有肌層的為黏膜下癌(pT1)。由于ECC的病變范圍表淺、侵襲力較弱，大部分可在內(nèi)鏡下得到根治性治療[3]。但值得注意的是，部分經(jīng)內(nèi)鏡治療的患者可能存在組織學(xué)特征不良，如分化程度低、切緣陽性、脈管侵襲等。日本結(jié)直腸癌學(xué)會(huì)(JSCCR)、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)等國(guó)際指南及相關(guān)臨床研究表明，該類患者存在病灶殘留、腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Lymph node metastasis，LNM)的風(fēng)險(xiǎn)，即非治愈性切除，與患者充分溝通后可考慮追加外科手術(shù)治療。然而，追加外科手術(shù)不僅增加了并發(fā)癥的發(fā)生率，而且其術(shù)后組織標(biāo)本也有無癌細(xì)胞殘留的可能[4]。綜上，ECC經(jīng)內(nèi)鏡治療及非治愈性患者追加外科手術(shù)值得進(jìn)一步研究。

1 內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證

內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌是微創(chuàng)外科理念的進(jìn)一步延伸，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短及對(duì)生活質(zhì)量影響低等優(yōu)點(diǎn)。常用的治療技術(shù)包括傳統(tǒng)息肉切除術(shù)(如高頻電圈套法息肉切除術(shù))、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(Endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(Endoscopic submucosal dissection，ESD)。原則上，對(duì)于內(nèi)鏡下可完整切除腫瘤、腫瘤殘留/復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低的病變，根據(jù)鏡下實(shí)際情況均可在結(jié)腸鏡檢查中直接切除。2019年，JSCCR發(fā)布的結(jié)直腸癌治療指南[5]中也指出，內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證為：(1)黏膜內(nèi)癌或黏膜下輕微浸潤(rùn)的癌；(2)大小不受影響；(3)任何肉眼所見的類型。同年，日本胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(JGES)發(fā)布了結(jié)直腸癌ESD/EMR指南[6]第二版，進(jìn)一步肯定了內(nèi)鏡下治療的應(yīng)用價(jià)值并更新了不同治療技術(shù)的適應(yīng)證，指出ESD是腫瘤整體切除的理想方法。但是，在結(jié)直腸中行ESD術(shù)的操作難度較大、并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高，在操作前需綜合患者自身情況評(píng)估其獲益效果。

內(nèi)鏡下治療技術(shù)在日韓地區(qū)(尤其是日本)應(yīng)用較早、技術(shù)相對(duì)成熟，國(guó)內(nèi)尚無統(tǒng)一規(guī)范的內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證，多以參考日本指南為主。早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下切除適應(yīng)證[2,6]見表1。

2 追加外科根治性手術(shù)的病例特點(diǎn)

就結(jié)直腸腫瘤而言，黏膜內(nèi)癌(Tis)幾乎不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而T1 CRC具有一定的侵襲浸潤(rùn)能力，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為6.8%～17.8%[7]。相關(guān)指南和臨床研究指出，T1 CRC患者內(nèi)鏡治療后若存在以下危險(xiǎn)因素建議追加外科手術(shù)治療，以防止腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.1 腫瘤位置 通過解剖定位分類管理結(jié)直腸癌獲得越來越多的關(guān)注。按結(jié)直腸癌發(fā)病位置的不同可分為左右兩側(cè)，其中左側(cè)由降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸組成，右側(cè)由盲腸、升結(jié)腸和橫結(jié)腸組成。大多數(shù)研究顯示，針對(duì)中晚期結(jié)直腸癌的右側(cè)患者轉(zhuǎn)歸和預(yù)后較左側(cè)差。與之相反，2020年7月一項(xiàng)包含1 142例T1 CRC的單中心回顧性研究顯示[8]，腫瘤位于左側(cè)結(jié)直腸(尤其是乙狀結(jié)腸和直腸)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較右側(cè)高，是T1 CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。因此，在早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡治療的后續(xù)處理中，左側(cè)病灶可能更需要關(guān)注淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和追加外科手術(shù)的必要性。

2.2 腫瘤形態(tài)及表面微結(jié)構(gòu) 結(jié)合內(nèi)鏡下淺表腫瘤病變Paris分型[9]，結(jié)直腸腫瘤的內(nèi)鏡下形態(tài)大體可分為3種：隆起型(0-Ⅰ型)、淺表型(0-Ⅱ型)、凹陷型(0-Ⅲ型)。其中，淺表型又分為淺表隆起型(0-Ⅱa型)、淺表平坦型(0-Ⅱb型)以及淺表凹陷型(0-Ⅱc型)。同時(shí)具有兩種或兩種以上類型時(shí)，則稱為混合型。隆起型(I型)病變指通過不同長(zhǎng)度的蒂附著在結(jié)腸黏膜上的病變，而淺表型(Ⅱ型)及凹陷型(Ⅲ型)病變多緊貼黏膜生長(zhǎng)，與黏膜下的組織分離較少。由于Ⅱ型和Ⅲ型病灶黏膜下侵襲浸潤(rùn)能力強(qiáng)且內(nèi)鏡下切除較為困難，腫瘤局部殘留及淋巴血管浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)高，內(nèi)鏡下未能根治切除的病灶需追加外科手術(shù)治療。

隨著內(nèi)鏡檢查技術(shù)(如放大內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡和電子染色內(nèi)鏡)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡醫(yī)師可以觀察到更細(xì)微的病灶結(jié)構(gòu)。如采用染色放大技術(shù)結(jié)合腺管開口分型(pit pattern)[10]可初步判斷病變的性質(zhì)和浸潤(rùn)深度(見表2)，在內(nèi)鏡條件允許的情況下盡可能根治性切除。

表2 pit patetern分型

2.3 腫瘤大小 腫瘤直徑的大小是結(jié)直腸癌預(yù)后的重要參數(shù)。在早期結(jié)直腸癌中，腫瘤大小與其惡性程度顯著相關(guān)，病變直徑越大其侵襲能力愈強(qiáng)且與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)包含48項(xiàng)研究的Meta分析[11]顯示，鏡下形態(tài)為側(cè)向發(fā)育型的T1 CRC，其腫瘤直徑越大侵襲能力越強(qiáng)且內(nèi)鏡下切除難度高，增加了癌細(xì)胞殘留和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)鏡治療是需仔細(xì)評(píng)估患者的鏡下情況，如鏡下未達(dá)到根治或術(shù)后病理結(jié)果提示有潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者，需追加根治手術(shù)。此外，對(duì)于直徑<5mm的微小型T1 CRC(尤其是內(nèi)鏡下呈扁平型、位于右側(cè)結(jié)腸的病灶)也需密切關(guān)注，由于內(nèi)鏡下診治困難，不排除其存在潛在的侵襲能力。

2.4 組織學(xué)特征

2.4.1 腫瘤切緣：組織標(biāo)本切緣包括水平切緣和垂直切緣，電灼性改變是其標(biāo)志。其中，垂直切緣與患者預(yù)后顯著相關(guān)，在處理組織標(biāo)本時(shí)建議測(cè)量腫瘤浸潤(rùn)最深處距切緣的距離，以利于評(píng)估患者預(yù)后。切緣陽性，即組織標(biāo)本中有殘留病灶或距離腫瘤較近，其腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增高。研究顯示[12]，切緣>1mm的病灶，結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為0%～2%；而切緣≤1mm時(shí)，復(fù)發(fā)率則高達(dá)21%～33%。因此，對(duì)于切緣陽性的患者(腫瘤距切緣≤1mm)，建議追加外科手術(shù)。

2.4.2 侵襲深度：腫瘤侵襲深度是以垂直切緣陰性為前提的，腫瘤侵襲越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高。1985年，Haggitt等人[13]根據(jù)帶蒂息肉的腫瘤細(xì)胞侵襲深度，將其分為0～4級(jí)(見表3)。當(dāng)腫瘤侵襲深度達(dá)到4級(jí)時(shí)，是不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。Kudo[14]進(jìn)一步將癌細(xì)胞在黏膜下浸潤(rùn)的深度分為3個(gè)級(jí)別：SM1——浸潤(rùn)黏膜下層上三分之一；SM2——浸潤(rùn)黏膜下層中間三分之一；SM3——浸潤(rùn)黏膜下層下三分之一。SM1病變中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)低至0%，而SM3病變中則可增加至14.4%。后續(xù)研究證實(shí)，癌細(xì)胞浸潤(rùn)到黏膜下層下三分之一(SM3)與淋巴結(jié)擴(kuò)散相關(guān)，其發(fā)生率最高可達(dá)23%。JSSCR指南[5]中以1 000μm為界來評(píng)估黏膜下層可接受的安全侵襲深度，不超過者為 SM1，超過者為 SM2，當(dāng)黏膜下浸潤(rùn)深度超過1 000μm時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

表3 Haggitt等級(jí)

2.4.3 脈管侵襲：脈管包括淋巴管和血管，腫瘤脈管浸潤(rùn)、侵襲與預(yù)后緊密相關(guān)，兩者往往同時(shí)存在。研究顯示[15]，脈管侵襲是T1 CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)病理結(jié)果提示淋巴管、血管(靜脈)侵犯時(shí)需追加外科手術(shù)治療。但目前缺乏不同程度的脈管侵襲對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。

2.4.4 腫瘤出芽：腫瘤出芽(Tumor budding)指在腫瘤浸潤(rùn)先端部分的間質(zhì)內(nèi)，出現(xiàn)單個(gè)或少于4個(gè)腫瘤細(xì)胞組成的細(xì)胞簇[16]。JSCCR將腫瘤出芽分為3個(gè)等級(jí)：低級(jí)別(0～4個(gè))、中等級(jí)別(5～9個(gè))和高級(jí)別(≥10個(gè))[5]。一項(xiàng)納入10 137例患者的薈萃分析[17]證實(shí)：腫瘤出芽是局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，病理結(jié)果提示中高級(jí)別腫瘤出芽的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)于此類患者建議追加外科根治性手術(shù)。

2.4.5 其他：此外，分化程度低(如低分化或未分化腺癌、印戒細(xì)胞癌及黏液癌)、內(nèi)鏡下分段切除、周圍神經(jīng)侵犯等因素也被證實(shí)與腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，在追加手術(shù)中也應(yīng)綜合考慮。

3 后續(xù)管理

3.1 隨訪監(jiān)測(cè) 經(jīng)內(nèi)鏡治療的早期結(jié)直腸癌患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在3～5年內(nèi)，密切隨訪監(jiān)測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留/復(fù)發(fā)及異位病灶，及時(shí)采取有效措施從而提高生存率。對(duì)無以上危險(xiǎn)因素或拒絕追加手術(shù)的患者，建議強(qiáng)化術(shù)后隨訪。但隨訪監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目和間隔時(shí)間國(guó)內(nèi)外尚未達(dá)成共識(shí)。結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南的相關(guān)隨訪指南，2012年中國(guó)結(jié)直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識(shí)意見[18]中建議：早期CRC內(nèi)鏡下治療后第1年的第3、6、12個(gè)月定期行全結(jié)腸鏡隨訪。無殘留或再發(fā)者，此后每年隨訪1次；有殘留或再發(fā)者，追加外科手術(shù)切除并每3個(gè)月隨訪1次(包括血清腫瘤學(xué)標(biāo)記物、大便潛血檢查等)。病變完全切除后每年復(fù)查1次結(jié)腸鏡。

3.2 重復(fù)內(nèi)鏡下擴(kuò)大切除 對(duì)排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的早期結(jié)直腸癌患者，無論是切緣陽性或是局部復(fù)發(fā)，均可重復(fù)內(nèi)鏡下(內(nèi)鏡下條件允許)完整切除病灶。

3.3 追加外科根治性手術(shù) JSCCR和JGES指南[5-6]指出，內(nèi)鏡下切除早期病灶的組織學(xué)特征達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)可認(rèn)為已徹底治愈：(1)切緣陰性(組織學(xué)上完全切除)；(2)乳頭狀腺癌或管狀腺癌；(3)黏膜下浸潤(rùn)深度<1mm；(4)無脈管侵犯；(5)腫瘤出芽(低級(jí)別)。已達(dá)治愈性切除患者術(shù)后仍需密切隨訪監(jiān)測(cè)評(píng)估預(yù)后。而未達(dá)治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)的患者，目前的治療原則是追加外科根治性手術(shù)。由于早期結(jié)直腸癌的病灶一般較小，手術(shù)切除前2周內(nèi)在內(nèi)鏡下標(biāo)記病灶部位(如納米碳定位技術(shù))可提高手術(shù)效率。綜上可知，外科手術(shù)并發(fā)癥較多且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量(尤其涉及保肛問題時(shí))，術(shù)后組織學(xué)標(biāo)本也存在無癌細(xì)胞殘留的可能。因此，在決定追加手術(shù)前，還需考慮患者自身情況(如年齡、基礎(chǔ)疾病、家族相關(guān)病史、手術(shù)意愿等)，在充分醫(yī)患溝通的情況下綜合評(píng)估其獲益效果。

4 展望

內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌避免了外科手術(shù)切除的風(fēng)險(xiǎn)、縮短了住院時(shí)間，更有利于患者快速康復(fù)、減輕患者疾病負(fù)擔(dān)。對(duì)存在以上1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，在與患者充分溝通，權(quán)衡利弊后建議追加外科手術(shù)根治。但同時(shí)，須告知患者術(shù)后病理學(xué)檢查無癌殘留的風(fēng)險(xiǎn)。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，是防止過度醫(yī)療的關(guān)鍵。或許，在今后研究中，可嘗試尋找內(nèi)鏡和病理特征以外的其他預(yù)測(cè)因素，以期對(duì)內(nèi)鏡治療早期結(jié)直腸癌是否需追加外科手術(shù)根治做到更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)。