低分子肝素聯合阿司匹林治療血栓前狀態并復發性流產史孕婦的臨床效果

楊小微

遼寧省鞍山市婦兒醫院婦產科 114000

復發性流產是指妊娠婦女在孕28周前發生2次以上自然流產，發病率占妊娠率1%[1]。目前RSA發病機制尚不明確，但普遍認為遺傳因素、心理因素、內分泌系統、免疫系統、凝血功能相關。血栓前狀態也叫易栓癥，是指由于遺傳性或獲得性止血功能障礙，導致凝血功能、抗凝功能、纖溶系統失調，造成機體血液處在高凝狀態。孕婦受自身生理特點影響，易發生抗凝因子結構異常，進而出現異常高凝狀態，增加血栓形成概率，隨著病程進展，如血栓發生在子宮和胎盤部位，會導致胎兒血供減少，引發胎兒生長受限、早產、流產等不良妊娠結局，甚至威脅產婦與胎兒生命安全。阿司匹林是臨床常用的抗凝藥物，可一定程度抑制血栓形成，但近年來研究發現，其對于免疫損傷誘發的高凝狀態改善效果有限。低分子肝素由肝素降解取得，具有較強的凝血活性因子Ⅹa抑制作用，抗凝效果顯著。基于此，本文對我院收治的部分PTS并RSA史孕婦應用低分子肝素聯合阿司匹林治療，臨床效果顯著，具體內容報道如下。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 回顧性分析本院2019年1—12月收治的64例PTS并RSA史孕婦臨床資料，根據治療方法不同將其分為兩組，每組32例。參照組年齡23～36歲，平均年齡(27.36±3.29)歲，流產2～3次，平均流產(2.51±0.29)次，BMI 18.65～26.89，平均BMI 21.85±1.42；治療組年齡24～37歲，平均年齡(28.64±3.59)歲，流產2～4次，平均流產(3.01±0.45)次，BMI 18.37～27.05，平均BMI 22.14±1.64。兩組患者基線資料無明顯差別(P>0.05)，可以進行對比。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)符合PTS臨床診斷標準[2]；(2)符合RSA臨床診斷標準[3]，自然流產2次以上(含胚胎中止發育、生化妊娠)；(3)無家族遺傳史，雙方染色體核型檢測正常；(4)本次研究知情，并經院倫理委員會審查、批準。排除標準：(1)生殖器官存在功能性病變；(2)內分泌系統疾病；(3)嚴重腎功能障礙；(4)免疫功能障礙；(5)3個月內有激素或抗凝藥物應用史。

1.3 方法 兩組均給予常規治療，妊娠后給予注射用絨促性素(廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：國藥準字H34023361)肌注，1 000U/次，1次/d，連續治療14d；孕1～12周：口服葉酸(廠家：華潤紫竹藥業有限公司，批號：國藥準字H20183478)，0.4mg/次，1次/d；孕1～20周：口服維生素E(廠家：浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，批號：國藥準字H20003539)，100mg/次，3次/d；孕1～9周：黃體酮(廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：國藥準字H33020828)肌注，20mg/次，1次/d；孕10～12周：黃體酮(廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：國藥準字H20041902)口服，100mg/次，2次/d。參照組口服阿司匹林(廠家：陜西白鹿制藥股份有限公司，批號國藥準字H61023343)治療，75mg/次，1次/d，孕20周后根據PTS指標和性激素水平調整劑量。治療組在參照組基礎上經臍周皮下注射低分子肝素(廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司，批號：國藥2準字H20052319)，5 000IU/次，2次/d，連續治療至孕12周。治療中復查凝血功能和血小板計數，發現異常酌情減量或停藥。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組凝血功能，包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白(FIB)和凝血酶時間(TT)；(2)比較兩組相關PTS指標，包括抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體(D-D)水平；(3)比較兩組妊娠結局；(4)比較兩組不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組患者凝血功能比較 治療組PT、APTT、FIB、TT水平均優于參照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者凝血功能比較

2.2 兩組患者PTS指標比較 治療前，兩組患者AT-Ⅲ、D-D水平相近(P>0.05)；孕12周和孕20周，治療組AT-Ⅲ水平高于參照組，D-D水平低于參照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者PTS指標比較

2.3 兩組患者妊娠結局對比 治療組流產1例，早產死亡2例，早產成活10例，足月19例，保胎成功率為90.63%(29/32)；參照組流產6例，早產死亡4例，早產成活8例，足月14例，保胎成功為68.75%(22/32)；治療組保胎成功率顯著高于參照組(χ2=9.342，P=0.000<0.05)。

2.4 兩組患者不良反應比較 治療組發生胃腸道反應1例，肝功能異常1例，陰道出血1例，血小板減少3例；參照組發生胃腸道反應1例，血小板減少1例。治療組不良反應發生率為18.75%(6/32)，高于參照組的6.25%(2/32)，但差異無統計學意義(χ2=1.342，P=0.134>0.05)。

3 討論

RSA病情復雜，妊娠丟失率較高，多種妊娠疾病均可導致RSA發生，但只有50%左右RSA患者可找到確切病因。研究顯示[4]，2/3的RSA患者存在PTS，PTS可加快胎盤微血栓形成速度，引發子宮、胎盤血流動力學異常，導致胎兒缺血而停止發育，甚至發生妊娠丟失。臨床主要在血栓形成前通過抗凝治療，改善機體高凝狀態，降低不良妊娠結局發生率。

阿司匹林是臨床常用的非甾體抗炎藥，屬于水楊酸衍生物，通過抑制環氧化酶活性，阻礙前列腺素和血栓素花生四烯酸合成，進而降低血小板中血栓素含量，抑制血小板聚集，實現預防血栓形成目的。但由于RSA致病因素復雜，部分患者應用阿司匹林效果并不理想，因此需探討新的抗凝劑提高治療效果。低分子肝素是近年廣泛應用的一種抗凝劑，具有利用度高、半衰期長等特點，由于其分子量小，與AT-Ⅲ形成復合物后可以選擇性抑制凝血因子Ⅹa活性，發揮抗凝作用。同時由于肝素分子鏈長度和抗凝血因子Ⅹa活性呈負相關，與抗凝血酶呈正相關。即抗凝血因子Ⅹa作用增強的同時凝血酶抑制作用減弱，因此抗凝同時還能降低出血風險。

本文結果顯示，治療組PT、APTT、FIB和TT水平優于參照組(P<0.05)；提示低分子肝素抗凝效果明顯，分析原因，低分子肝素一方面能夠有效抑制凝血因子Ⅹa活性，降低血小板聚集；同時能夠作用于血管內皮細胞，釋放纖溶酶原激活因子，發揮溶解纖維蛋白作用。D-D是一種交聯纖維蛋白降解物，可反映機體纖維蛋白溶解能力，是PTS標志性指標。妊娠期婦女D-D水平會發生生理性升高，當數值升高到一定程度即可激活凝血—纖溶系統，增加血栓形成風險。AT-Ⅲ是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，占血漿抗凝酶活性的70%，可抑制凝血酶生成，其與機體凝血狀態呈負相關。即當機體凝血功能亢進時，AT-Ⅲ會被大量消耗，表現為外周血中AT-Ⅲ水平降低。本文結果顯示，孕12周和孕20周，治療組AT-Ⅲ水平高于參照組，D-D水平低于參照組(P<0.05)；提示低分子肝素可有效改善患者高凝狀態，提高胎盤組織中的血流灌注量，保證胚胎營養供應，促進胎兒發育，進而保證母嬰生命安全。相關研究顯示[5]，妊娠期血液高凝狀態會改變母體子宮、胎盤血流狀態，增加局部組織微血栓和梗死現象發生，導致不良妊娠結局。本文結果顯示，治療組保胎成功率明顯高于參照組(P<0.05)；提示低分子肝素可有效改善妊娠結局，分析原因，低分子肝素可直接參與胚泡對子宮內膜的黏附和侵入，促進滋養細胞增殖和胎盤發育，進而增加胎盤血流灌注量，改善微循環障礙，緩解胚胎和胎兒宮內缺血、缺氧狀態，降低自然流產發生率。本文結果顯示，兩組不良反應發生率相近(P>0.05)。提示聯合用藥安全性能理想，這是因為低分子肝素胎盤穿透性較低，所以幾乎不會對胎兒生長產生負面影響。

綜上所述，低分子肝素聯合阿司匹林可有效改善PTS并RSA史孕婦凝血功能和妊娠結局，臨床效果明確，具有臨床推廣價值。