低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療血栓前狀態(tài)并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史孕婦的臨床效果

楊小微

遼寧省鞍山市婦兒醫(yī)院婦產(chǎn)科 114000

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指妊娠婦女在孕28周前發(fā)生2次以上自然流產(chǎn)，發(fā)病率占妊娠率1%[1]。目前RSA發(fā)病機(jī)制尚不明確，但普遍認(rèn)為遺傳因素、心理因素、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、凝血功能相關(guān)。血栓前狀態(tài)也叫易栓癥，是指由于遺傳性或獲得性止血功能障礙，導(dǎo)致凝血功能、抗凝功能、纖溶系統(tǒng)失調(diào)，造成機(jī)體血液處在高凝狀態(tài)。孕婦受自身生理特點(diǎn)影響，易發(fā)生抗凝因子結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)而出現(xiàn)異常高凝狀態(tài)，增加血栓形成概率，隨著病程進(jìn)展，如血栓發(fā)生在子宮和胎盤(pán)部位，會(huì)導(dǎo)致胎兒血供減少，引發(fā)胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，甚至威脅產(chǎn)婦與胎兒生命安全。阿司匹林是臨床常用的抗凝藥物，可一定程度抑制血栓形成，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于免疫損傷誘發(fā)的高凝狀態(tài)改善效果有限。低分子肝素由肝素降解取得，具有較強(qiáng)的凝血活性因子Ⅹa抑制作用，抗凝效果顯著。基于此，本文對(duì)我院收治的部分PTS并RSA史孕婦應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療，臨床效果顯著，具體內(nèi)容報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 回顧性分析本院2019年1—12月收治的64例PTS并RSA史孕婦臨床資料，根據(jù)治療方法不同將其分為兩組，每組32例。參照組年齡23～36歲，平均年齡(27.36±3.29)歲，流產(chǎn)2～3次，平均流產(chǎn)(2.51±0.29)次，BMI 18.65～26.89，平均BMI 21.85±1.42；治療組年齡24～37歲，平均年齡(28.64±3.59)歲，流產(chǎn)2～4次，平均流產(chǎn)(3.01±0.45)次，BMI 18.37～27.05，平均BMI 22.14±1.64。兩組患者基線資料無(wú)明顯差別(P>0.05)，可以進(jìn)行對(duì)比。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PTS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)符合RSA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，自然流產(chǎn)2次以上(含胚胎中止發(fā)育、生化妊娠)；(3)無(wú)家族遺傳史，雙方染色體核型檢測(cè)正常；(4)本次研究知情，并經(jīng)院倫理委員會(huì)審查、批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生殖器官存在功能性病變；(2)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；(3)嚴(yán)重腎功能障礙；(4)免疫功能障礙；(5)3個(gè)月內(nèi)有激素或抗凝藥物應(yīng)用史。

1.3 方法 兩組均給予常規(guī)治療，妊娠后給予注射用絨促性素(廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H34023361)肌注，1 000U/次，1次/d，連續(xù)治療14d；孕1～12周：口服葉酸(廠家：華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183478)，0.4mg/次，1次/d；孕1～20周：口服維生素E(廠家：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003539)，100mg/次，3次/d；孕1～9周：黃體酮(廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828)肌注，20mg/次，1次/d；孕10～12周：黃體酮(廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902)口服，100mg/次，2次/d。參照組口服阿司匹林(廠家：陜西白鹿制藥股份有限公司，批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H61023343)治療，75mg/次，1次/d，孕20周后根據(jù)PTS指標(biāo)和性激素水平調(diào)整劑量。治療組在參照組基礎(chǔ)上經(jīng)臍周皮下注射低分子肝素(廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥2準(zhǔn)字H20052319)，5 000IU/次，2次/d，連續(xù)治療至孕12周。治療中復(fù)查凝血功能和血小板計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)異常酌情減量或停藥。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組凝血功能，包括凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白(FIB)和凝血酶時(shí)間(TT)；(2)比較兩組相關(guān)PTS指標(biāo)，包括抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚體(D-D)水平；(3)比較兩組妊娠結(jié)局；(4)比較兩組不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者凝血功能比較 治療組PT、APTT、FIB、TT水平均優(yōu)于參照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者凝血功能比較

2.2 兩組患者PTS指標(biāo)比較 治療前，兩組患者AT-Ⅲ、D-D水平相近(P>0.05)；孕12周和孕20周，治療組AT-Ⅲ水平高于參照組，D-D水平低于參照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PTS指標(biāo)比較

2.3 兩組患者妊娠結(jié)局對(duì)比 治療組流產(chǎn)1例，早產(chǎn)死亡2例，早產(chǎn)成活10例，足月19例，保胎成功率為90.63%(29/32)；參照組流產(chǎn)6例，早產(chǎn)死亡4例，早產(chǎn)成活8例，足月14例，保胎成功為68.75%(22/32)；治療組保胎成功率顯著高于參照組(χ2=9.342，P=0.000<0.05)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例，肝功能異常1例，陰道出血1例，血小板減少3例；參照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)1例，血小板減少1例。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.75%(6/32)，高于參照組的6.25%(2/32)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.342，P=0.134>0.05)。

3 討論

RSA病情復(fù)雜，妊娠丟失率較高，多種妊娠疾病均可導(dǎo)致RSA發(fā)生，但只有50%左右RSA患者可找到確切病因。研究顯示[4]，2/3的RSA患者存在PTS，PTS可加快胎盤(pán)微血栓形成速度，引發(fā)子宮、胎盤(pán)血流動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致胎兒缺血而停止發(fā)育，甚至發(fā)生妊娠丟失。臨床主要在血栓形成前通過(guò)抗凝治療，改善機(jī)體高凝狀態(tài)，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

阿司匹林是臨床常用的非甾體抗炎藥，屬于水楊酸衍生物，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶活性，阻礙前列腺素和血栓素花生四烯酸合成，進(jìn)而降低血小板中血栓素含量，抑制血小板聚集，實(shí)現(xiàn)預(yù)防血栓形成目的。但由于RSA致病因素復(fù)雜，部分患者應(yīng)用阿司匹林效果并不理想，因此需探討新的抗凝劑提高治療效果。低分子肝素是近年廣泛應(yīng)用的一種抗凝劑，具有利用度高、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，由于其分子量小，與AT-Ⅲ形成復(fù)合物后可以選擇性抑制凝血因子Ⅹa活性，發(fā)揮抗凝作用。同時(shí)由于肝素分子鏈長(zhǎng)度和抗凝血因子Ⅹa活性呈負(fù)相關(guān)，與抗凝血酶呈正相關(guān)。即抗凝血因子Ⅹa作用增強(qiáng)的同時(shí)凝血酶抑制作用減弱，因此抗凝同時(shí)還能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

本文結(jié)果顯示，治療組PT、APTT、FIB和TT水平優(yōu)于參照組(P<0.05)；提示低分子肝素抗凝效果明顯，分析原因，低分子肝素一方面能夠有效抑制凝血因子Ⅹa活性，降低血小板聚集；同時(shí)能夠作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放纖溶酶原激活因子，發(fā)揮溶解纖維蛋白作用。D-D是一種交聯(lián)纖維蛋白降解物，可反映機(jī)體纖維蛋白溶解能力，是PTS標(biāo)志性指標(biāo)。妊娠期婦女D-D水平會(huì)發(fā)生生理性升高，當(dāng)數(shù)值升高到一定程度即可激活凝血—纖溶系統(tǒng)，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。AT-Ⅲ是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，占血漿抗凝酶活性的70%，可抑制凝血酶生成，其與機(jī)體凝血狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。即當(dāng)機(jī)體凝血功能亢進(jìn)時(shí)，AT-Ⅲ會(huì)被大量消耗，表現(xiàn)為外周血中AT-Ⅲ水平降低。本文結(jié)果顯示，孕12周和孕20周，治療組AT-Ⅲ水平高于參照組，D-D水平低于參照組(P<0.05)；提示低分子肝素可有效改善患者高凝狀態(tài)，提高胎盤(pán)組織中的血流灌注量，保證胚胎營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)胎兒發(fā)育，進(jìn)而保證母嬰生命安全。相關(guān)研究顯示[5]，妊娠期血液高凝狀態(tài)會(huì)改變母體子宮、胎盤(pán)血流狀態(tài)，增加局部組織微血栓和梗死現(xiàn)象發(fā)生，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。本文結(jié)果顯示，治療組保胎成功率明顯高于參照組(P<0.05)；提示低分子肝素可有效改善妊娠結(jié)局，分析原因，低分子肝素可直接參與胚泡對(duì)子宮內(nèi)膜的黏附和侵入，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和胎盤(pán)發(fā)育，進(jìn)而增加胎盤(pán)血流灌注量，改善微循環(huán)障礙，緩解胚胎和胎兒宮內(nèi)缺血、缺氧狀態(tài)，降低自然流產(chǎn)發(fā)生率。本文結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近(P>0.05)。提示聯(lián)合用藥安全性能理想，這是因?yàn)榈头肿痈嗡靥ケP(pán)穿透性較低，所以幾乎不會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)產(chǎn)生負(fù)面影響。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林可有效改善PTS并RSA史孕婦凝血功能和妊娠結(jié)局，臨床效果明確，具有臨床推廣價(jià)值。