微波消融治療晚期肺腺癌臨床分析

岳暉 裴韶華

肺腺癌(lung adenocarcinoma，LUAD)是非小細胞肺癌(NSCLC)中最常見的病理類型，約占所有肺癌病例的 40%[1]，預后較差，生存期短，治療手段受限[2]。微波消融設備周圍產生電磁場，電磁場通過旋轉的水分子加熱組織，從而產生摩擦熱，與射頻消融相比，微波消融溫度升高更高且更快，并且有效的加熱區(qū)域更寬，可以更好地積聚熱量，對組織傳導的依賴性較小，可產生更均勻的消融區(qū)域[3]。已有研究證實了微波消融在晚期LUAD中的效果[4]，但微波消融在LUAD中適應證、療效、并發(fā)癥、安全性等仍存在疑問。本研究觀察微波消融聯合化療治療對晚期LUAD病人免疫炎性反應及預后的影響。

對象與方法

一、對象

2016年2月～2019年2月我院收治的晚期LUAD病人86例，治療前均經病理及全身影像學檢測明確診斷為晚期LUAD。納入標準：年齡>18歲且<80歲；既往未接受靶向、免疫等其他抗腫瘤治療；經病理學診斷為LUAD且肺癌相關基因突變檢測結果呈陰性；不能行手術治療的Ⅳ期(2016年AJCC TNM分期)LUAD[5]；卡氏評分(KPS評分)>60分，能耐受化療；預期生存期超過12周；首次入院肝腎功能、血常規(guī)、心電圖結果正常；心肺功能正常；病灶均可測量；對研究藥物無過敏；簽署研究同意書。排除標準：惡病質；精神疾病；存在其他系統腫瘤；肺部手術史；凝血功能異常、血液系統疾病、自身免疫性疾病；既往應用過免疫治療藥物；進入研究前半年存在免疫抑制劑、糖皮質激素等可能影響免疫功能藥物服用者；急慢性感染。本研究經過我院倫理委員會審核批準。按隨機數字表法分為微波消融組和對照組，每組各43例，兩組病人一般資料見表1，兩組間年齡、肺部病灶最長經、體質量指數、性別等比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組病人一般資料比較

二、方法

1.治療方法：對照組接受吉西他濱+卡鉑化療：吉西他濱1 000 mg/m2，d1，d8；卡鉑按體表面積1次200～400 mg/m2，d1，21天為一周期。微波消融組接受吉西他濱+卡鉑+微波消融治療：先微波消融后化療，化療方法同對照組，微波消融頻率為(2 450±30)MHz，輸出功率：連續(xù)輸出波5～120 W逐級可調。治療前經CT檢查明確腫瘤位置、大小，于瘤體位置處平貼穿刺定位裝置(我科申請專利，專利號：201821236700.0)，選擇合適體位、最佳穿刺點、最短穿刺路線、穿刺角度及深度。局部麻醉，于穿刺處破皮，經皮將一次性水冷微波消融針刺入瘤體，調整進針深度和角度，使微波天線尖端到達預定瘤體位置，連接微波消融治療系統，參考腫瘤大小和位置調整輸出功率(40～70 W)及治療時間(5～10分鐘)，消融結束時在退針同時對穿刺針道進行消融防止針道出血或轉移，微波消融只針對肺部病灶進行治療。微波消融后1周開始化療。

2.隨訪：自入院時間開始隨訪，使用電話和門診隨訪，隨訪終點為死亡，截止時間為2020年4月。總生存期指死亡或截止時間與開始隨訪時間的間隔。

3.觀察指標：觀察兩組病人治療前后應激指標、炎癥指標、免疫指標變化情況及近期療效、OS、化療4周期內不良反應情況。化療4周期后評估近期療效，根據WHO《腫瘤化療療效評價標準》評估[6]，包括完全緩解(CR)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和進展(PD)，客觀緩解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。炎癥因子包括C-反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、降鈣素原(PCT)；應激指標包括丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)。用流式細胞儀(美國貝克曼庫爾特，FC500MP)檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Tregs)。

三、統計學方法

結果

1.兩組療效比較：微波消融組客觀緩解率和疾病控制率分別為58.14%和83.71%，對照組分別為34.88%和65.12%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組間療效對比

2.兩組不良反應及并發(fā)癥比較：兩組不良反應及胸腔積液比較無明顯差別。見表3。

表3 兩組不良反應及并發(fā)癥對比(例，%)

3.兩組應激指標及炎癥指標比較：治療前兩組CRP、IL-6、IL-8、MDA、SOD水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4周期后，兩組MDA及SOD均較治療前改善，差異有統計學意義(P<0.05)，微波消融組及對照組MDA、SOD、CRP、PCT、IL-6比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組間應激指標及炎癥指標比較

4.兩組免疫指標比較：治療前兩組間T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Tregs)比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后微波消融組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 組間免疫指標對比

5.生存情況:隨訪時間13～48個月，平均隨訪時間為(29.4±4.9)個月，對照組失訪2例，微波消融組失訪3例，成功隨訪率為94.2%。Kaplan-Meier法并對數秩檢驗顯示，微波消融組累積生存率高于對照組，差異有統計學意義(Log Rank χ2=4.661,P=0.031)，兩組生存曲線見圖1。

圖1 兩組生存曲線

討論

NSCLC約占肺癌的85%，總體5年生存率約17.1%[1]。目前LUAD在肺癌占比上升至46.5%，是NSCLC中最常見的組織學類型。手術切除結合化療和放療是治療肺癌的標準方法。但對于失去手術機會、驅動基因陰性或化療、靶向藥物耐藥的病人,晚期LUAD病人使用化療、放療、分子靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑、免疫治療等效果往往不理想，病人的整體生存率不高[7]。微波消融可改善肝細胞癌、大腸癌肝轉移病人的腫瘤學結局，且微波消融也可以與放療和化療一起使用，能促進機體的免疫應答[8-9]。

本研究中微波消融組客觀緩解率和疾病控制率顯著增高，但不良反應發(fā)生率未增加，累積生存率增高，證實微波消融可改善晚期LUAD病人近期療效和生存率，不增加不良反應發(fā)生，與既往研究相符[10]。Yang等[11]研究證實，微波消融可延長晚期LUAD病人無進展生存期及總生存期。Sun等[12]研究認為，微波消融結合全身化療是提高晚期LUAD病人疾病控制率、減少轉移和復發(fā)、提高長期生存率的有效方法。微波消融安全性高，氣胸是肺癌微波消融的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為8%～63%[11]。本研究中未觀察到氣胸、肺部感染，可能與病例數、臨床醫(yī)生對消融禁忌的嚴格把握有關，2例胸腔積液病人對癥治療后好轉。

與傳統射頻消融相比，微波消融具有以下優(yōu)點[13]：在較短的程序時間內消融了大量的壞死組織；產生的“散熱片”效應較小，可以更好地治療血管周圍組織；使消融區(qū)域最大化。有研究顯示，NSCLC細胞暴露在微波消融高熱狀態(tài)下，可促進Caspase-3依賴性凋亡，并通過ATM途徑誘導G2/M細胞周期停滯，該研究為微波消融抑制腫瘤生長提供了實驗室證據[14]。

治療4周期后，CRP、PCT、IL-6、MDA及SOD均較治療前改善，但組間差異不大，提示微波消融對機體應激反應和炎癥反應的影響較小。雖然有研究認為，微波消融治療腫瘤可因腫瘤壞死等原因造成炎癥水平升高，可能促進腫瘤的生長和轉移[15]。但腫瘤生長機制復雜，炎癥反應只是腫瘤發(fā)生和進展的部分原因，且微波消融治療也可通過解除腫瘤負荷降低腫瘤相關炎癥水平。本研究未發(fā)現微波消融對機體應激反應和炎癥反應產生明顯影響。治療后微波消融組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，提示微波消融可改善機體免疫功能。微波消融類似于局部手術治療，可最大限度摧毀靶區(qū)腫瘤組織，降低腫瘤負荷。腫瘤可以通過抑制CD8+和CD4+細胞的功能克服免疫反應，故腫瘤負荷的降低可改善機體免疫反應水平。聶雪蓉等[16]研究認為，微波消融還可通過改變細胞因子的表達調節(jié)免疫反應。Wei等[17]研究認為，微波消融可通過改變程序性死亡因子1(PD-1)及其配體PD-L1表達影響免疫功能，在LUAD中廣泛觀察到PD-L1表達，其與PD-1的相互作用通過以下機制誘導免疫抑制：誘導活化T細胞凋亡；促進T細胞衰竭；增強調節(jié)性T細胞功能；抑制T細胞增殖等。

微波消融治療可改善LUAD近期療效及生存情況，安全性高，不影響應激反應、免疫反應、炎癥反應。但本研究有一些局限性，如病例數不足，隨訪時間有限等。