同種異體器官移植合并急性彌散性血管內凝血出血六例治療分析

李濤 蔣鴻濤 徐劍 曾凡軍 任坤 何松哲 王利霞 蔡揚柏 陳良杰 王毅

器官移植是終末器官衰竭病人治療的最佳手段。隨著外科手術技術及免疫抑制劑的不斷進步，目前器官移植術后并發癥發生率較前明顯降低，例如排斥、感染、血管破裂出血和狹窄等，但仍有一些少見、兇險的并發癥發生，例如彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的發生[1-2]。本文回顧性分析6例接受器官移植(3例腎移植，1例胰腎聯合移植，2例肝移植)后受者發生急性DIC的臨床轉歸。現報道如下。

對象與方法

一、對象

2019年8月～2020年8月接受器官移植6例受者中，男性4例，女性2例，年齡19～53歲。3例接受腎移植，1例接受胰腎聯合移植，2例接受肝移植。在3例腎移植受者中，病例1為親屬活體腎移植；病例2于29年前接受第一次腎移植，因移植腎失功，此次為第二次腎移植，既往有乙肝、糖尿病；病例3為首次移植，既往有乙肝、剖宮產。病例4為胰腎聯合移植受者。2例肝移植受者中，病例5為酒精性肝硬化失代償期，既往有多次上消化道出血病史；病例6為自身免疫性肝硬化失代償期。6例受者術前均未接受抗凝治療，淋巴細胞毒試驗(CDC)均為陰性。然而病例3和病例4的群體反應性抗體(PRA)陽性(表1)，其中病例3在術前接受血漿置換治療，血漿置換治療后檢測凝血功能均正常。免疫抑制方案：4例受者給予巴利昔單抗+激素免疫誘導(病例1、病例2、病例5和病例6)，1例受者給予兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白+利妥昔單抗+激素免疫誘導(病例3)，1例受者給予兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白+激素免疫誘導(病例4)。維持方案：5例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯免疫抑制方案，1例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯(病例6)，之后根據藥物濃度調整他克莫司劑量。

表1 6例器官移植的供、受者資料

二、方法

1.DIC治療方案：6例受者在移植物血流開放前均無明顯異常，血壓、心率等穩定，創面無明顯滲血。但在移植物血流開放后不久出現手術創面滲血，無血凝塊形成，心率增快，血壓開始下降。術中急查血常規、凝血功能結果均異常(表2)，根據國際血栓與止血委員會(International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH)的DIC評分表(表3)得出6例受者的評分(表2)。因此結合病人的臨床表現和ISTH的DIC評分考慮診斷急性DIC出血，在術中治療方案上予以大量快速輸入凝血物質，包括凝血酶原復合物、纖維蛋白原、冷沉淀、新鮮冰凍血漿、重組人凝血因子Ⅶ和血小板等(表2)，約30～60分鐘后，手術創面可見血凝塊形成，無明顯滲血，予以逐層縫合，術后根據凝血功能指標和血小板指標補充相應物質。

表2 6例受者術中生化指標、ISTH 的DIC評分和術中治療

表3 DIC評分系統

2.術后受者監測指標：術后常規監測血常規、血生化指標、凝血功能及免疫抑制劑血藥濃度，凝血功能采用常規凝血實驗監測；密切監測受者生命體征、尿量及引流量；常規行彩色多普勒超聲了解移植物血流情況。根據監測結果調整受者用藥方案。

結果

1.急性DIC出血的治療效果見圖1。術前3例腎移植受者(病例1、2、3)及1例胰腎聯合移植受者(病例4)凝血功能及血小板基本正常，而2例肝移植受者(病例5、6)凝血功能存在一定異常，如病例5纖維蛋白原明顯減低，D-二聚體升高。在術中發生DIC時，6例受者凝血功能和血小板明顯異常，經過術中積極治療后，凝血功能和血小板在1周內基本恢復正常。

A：凝血酶原時間；B：活化部分凝血活酶時間；C：纖維蛋白原；D：纖維蛋白(原)降解產物；E：D-二聚體；F：血小板計數

2.術后1周內移植物功能變化見圖2。4例接受腎移植受者(其中病例4是胰腎聯合移植)的肌酐在術后1周逐漸下降，但病例1肌酐仍高于400 μmol/L，考慮診斷移植腎功能延長恢復(delayed graft function，DGF)。2例肝移植受者的丙氨酸氨基酶、谷草轉氨酶在術后第一天明顯升高，繼而逐漸恢復正常。總膽紅素也逐漸恢復正常。

A：肌酐；B：谷丙轉氨酶；C：谷草轉氨酶；D：總膽紅素

3.其他并發癥情況：在3例腎移植受者中，其中病例1發生DGF，但是最終移植腎功能恢復，其余2例均未發生明顯并發癥。胰腎聯合移植受者于術后10天左右出現明顯活動性出血，急診手術探查發現出血來自胰臟移植物，止血困難，為了挽救生命，予以切除胰臟移植物。2例肝移植受者中病例6于術后第2天出現活動性出血，予以急診手術探查，發現膽總管吻合口周圍及右側膈肌頂部滲血，予以電凝、縫扎等處理后，觀察無明顯滲血。另外1例恢復良好，無明顯并發癥。

討論

DIC是一種臨床病理學綜合征，由許多疾病引起。早期DIC以凝血途徑活化為特征，導致纖維蛋白凝塊形成，消耗大量的凝血物質，若繼續進展則可因血小板和凝血因子的消耗可導致出血。DIC并非是一種獨立的疾病，而是由許多原發疾病引起，與DIC相關的疾病包括膿毒癥和嚴重感染，創傷，器官受損，如胰腺炎、惡性腫瘤等。所有上述疾病由于全身性炎癥，導致細胞因子活化或由于促凝物質的釋放，最終引起凝血途徑活化，誘發DIC。

器官移植受者發生DIC，不僅會導致移植物的切除，更會危及受者的生命。DIC在異種器官移植中常見，例如基因修飾豬-非人類靈長動物器官移植模型中可見大量受者猴發生DIC[3-4]。然而，在同種異體器官移植中發生率卻不高。因為在異種移植受者中存在大量的異種抗體，可介導急性體液性排斥反應，損傷異種移植物血管內皮細胞，激活凝血途徑，導致移植物微血管彌漫性血栓形成[5]，消耗凝血物質，最終導致受者發生DIC。說明抗體介導的移植物損傷可能是誘發器官移植后發生DIC的原因之一。另外，在產生新生抗體或體內預存抗體的作用下，激活補體系統產生攻膜復合物，從而破壞移植物組織。同時，在補體激活的過程中，產生大量的促炎癥因子，進一步加重移植物的損傷[6-7]，更重要的是能促進凝血機制活化[8-9]。可見，補體激活、炎癥反應和凝血功能紊亂聯系密切，相互促進。因此，當移植物受到免疫攻擊后，作為直接與血液接觸的血管內皮細胞受到破壞，可暴露組織因子等凝血因子促進機體凝血途徑[10]。6例受者中有2例PRA(+)，1例為二次移植，說明術前存在一定量的抗HLA或抗非HLA抗體。這些抗體再次與抗原接觸時，釋放出多種細胞因子(轉移因子、移動抑制因子、激活因子、干擾素等)，與巨噬細胞，殺傷性T細胞協同發揮免疫功能，從而破壞移植物血管內皮細胞。當然在這3例受者中1例在術前接受了血漿置換(AB型血漿作為置換液)，這也是DIC發生的高危因素之一[11]。然而，多數文獻報道高致敏PRA受者未出現DIC[12-14]，其具體原因需進一步研究。另外1例發生DIC的腎移植受者是接受親屬活體供腎。親屬活體腎移植較DBD或DCD供體腎移植有更低的排斥率，且移植物的長期存活率高。發生DIC的原因可能與移植腎灌注肝素有關。相比較同種異體腎移植，肝移植有較高DIC的發生率，與其肝臟自身的特點有關。其一：肝臟合成機體大部分凝血因子，纖溶化合物和凝血抑制因子。當肝臟損傷到一定程度后，肝移植受者術前本身可能存在凝血功能紊亂，凝血因子的缺乏。其二：肝移植手術復雜，手術時間長，術中術后出血的發生率高。其三：因肝臟合成的球蛋白、白蛋白減少，肝病受者更容易發生嚴重的感染，導致DIC。我們2例肝移植受者術前凝血功能存在一定異常，特別是病例5，因此，對于術前凝血功能極度異常的肝移植受者，輸注一定量凝血物質是必要的。

當受者發生DIC時，經過積極的治療糾正后，移植物功能早期基本可以恢復正常。3例腎移植受者中，其中1例發生DGF，我們考慮是因為術中發生DIC，受者血壓明顯下降，移植物灌注不足時間較長(術中移植物質地偏軟)所致。胰腎聯合移植受者因移植胰臟出血而切除，但移植腎功能恢復良好。2例肝移植受者移植肝功能均恢復良好。

當病人發生急性DIC時，及時治療非常關鍵。ISTH推薦用肝素治療DIC的凝血期。在DIC病人中，肝素可在一定程度上抑制凝血途徑的活化[15]。在嚴重膿毒癥病人中，使用低分子肝素可降低病人28天內的死亡率[16]。在6例受者中，均未使用肝素或者低分子肝素，因為當時已經出現了廣泛的創面滲血，并無血凝塊形成，考慮為急性DIC出血。而是術中快速大量的使用凝血物質：冷沉淀，凝血酶原復合物、纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿和重組人凝血因子Ⅶ；血小板明顯降低時予以輸注血小板。英國血液學委員會(British Committee for Standards in Haematology，BCSH)，日本血栓止血學會(Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis，JSTH)，意大利血栓止血學會(Italian Society for Thrombosis and Haemostasis，SISET)和ISTH四個指南推薦對DIC活動性出血或需要行手術但有高出血風險的病人使用血小板和新鮮冰凍血漿治療[17-20]，然而大量使用血漿等會加重病人的容量負荷，引起心衰和肺水腫等。因此，對于急性DIC出血型，以上其中的三個指南推薦使用凝血酶原復合物，冷沉淀和纖維蛋白原。重組人凝血因子Ⅶ對危及生命的DIC出血病人的療效和安全性尚不清楚。目前，有研究發現重組人凝血因子Ⅶ對于嚴重出血性疾病有一定療效，如A型血友病[21]，肝移植術后因凝血功能紊亂引起的出血等[22]。6例受者均用了重組人凝血因子Ⅶ，在該藥物使用約0.5～1小時后可出現血凝塊，認為重組人凝血因子Ⅶ對于急性DIC出血治療有一定的效果。

綜上所述，我們認為高PRA可能是發生DIC的高危因素之一，但仍需進一步研究。對于術前凝血功能嚴重異常的終末肝病病人，更容易在術中發生DIC，術前補充相應的凝血物質及血小板或許能降低急性DIC出血發生的風險。移植術中早期、快速、大量輸注凝血物質是糾正急性DIC出血有效的治療方法，但需警惕高容量負荷所帶來的心衰及肺水腫等，同時需警惕術后血管栓塞，特別是肝動脈。在保證術中移植物有充分血液的灌注下，發生急性DIC出血的受者一般不影響移植物功能的早期恢復。但由于例數較少，診治經驗仍處于起步階段。