2017～2019年某兒童醫院藥品不良反應/事件發生狀況分析

邢亞兵，張 淼，李 燕

(鄭州大學附屬兒童醫院藥學部，鄭州 450018)

藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關，并給患者帶來不適或者痛苦的一類反應的總稱[1]。藥品不良事件(adverse drug event,ADE)是指藥物治療過程中出現的不良臨床事件。通常ADR是指因果關系已經確定的反應，而ADE是指因果關系尚不完全確定的反應，尚需要進一步評估。通常情況下，多數ADR是可以預知的，也可通過對癥治療，預后較好。僅少數嚴重ADR可能給患者造成永久性傷害甚至死亡。文獻報道[2]，美國每年因ADR造成的經濟損失高達上千億元，導致超過10萬人死亡。

兒童作為特殊群體，因其代謝和排泄功能弱，較成人更容易發生ADR/ADE[3]。為了減少ADR/ADE對兒童的傷害，避免不合理用藥，本研究總結了2017年1月～2019年12月本院578例患兒的ADR/ADE情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧分析了本院2017年1月～2019年12月上報的578例ADR/ADE數據，對患兒的一般狀況、涉及藥品種類、高頻藥品及臨床表現、ADR/ADE嚴重程度、對患兒原發疾病影響、超說明書用藥狀況等進行統計分析。

1.2 ADR/ADE判斷標準

ADR/ADE判定標準[4]：① 用藥與ADR/ADE出現有無合理的時間關系。② 反應是否符合該藥已知的ADR/ADE類型。③ 停藥或減量后，ADR/ADE是否消失或減輕。④ 再次使用該藥品是否再次出現相同ADR/ADE。⑤ ADR/ADE是否可用合并用藥、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。符合①～⑤，關聯性評價為“肯定”；符合①～③、⑤，評價為“很可能”；符合①～③，評價為“可能”。將本研究納入的578例ADR/ADE數據按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[5]規定的ADR/ADE報告表格式逐一填報分析。

ADR/ADE嚴重程度分級評價標準[6]：① ADR/ADE癥狀輕微，停藥無需治療，記1分。② 對患兒造成傷害，治療后很快恢復，記2分。③ 對患兒造成入住院治療或住院時間延長，記3分。④ 對患兒造成永久性傷害，記4分。⑤ 威脅患兒生命，記5分。⑥ 引起死亡，記6分。藥物不良反應嚴重程度指數(adverse drug reaction severity index,SIADR)定義為某藥引起ADR/ADE病例嚴重程度分值的總和與該藥上報病例之間的比值。

2 結果

2.1 一般資料

收集的578例ADR/ADE報告中，性別：男性患兒362例，女性患兒216例，男女比例為1.68∶1；年齡：0～3歲患兒比例最高，且隨著年齡增長構成比逐漸降低，其中年齡最小患兒僅為10天，最大為16歲。根據ADR/ADE判定標準[4]，關聯性評價為“肯定”的有38例；評價為“很可能”的有364例；評價為“可能”的有176例。發生ADR/ADE患兒的基本特征見表1。

表1 患兒ADR/ADE發生年齡與性別分布特征

2.2 涉及藥物類別及品種數

578例ADR/ADE中，共涉及藥品類別12類，98個品種。其中，涉及藥品類別排名前5的分別為抗菌藥(占57.09%)、呼吸系統用藥(占14.01%)、中成藥(占9.17%)、抗病毒藥(占4.67%)、甾體激素類藥(占2.94%)，分別涉及28、10、11、6和3個品種。涉及藥物類別及品種數見表2。

表2 患兒ADR/ADE涉及藥物類別及品種數

2.3 ADR/ADE高頻藥品及臨床表現

578例ADR/ADE中，涉及ADR/ADE例數最多的藥品種類分別是注射用頭孢他啶、吸入用復方異丙托溴銨溶液、熱毒寧注射液、注射用阿糖腺苷、注射用甲潑尼龍。在ADR/ADE中，以皮膚及其附件癥狀占比最高。ADR/ADE高頻藥品及臨床癥狀表現見表3。

表3 患兒ADR/ADE高頻藥品及其臨床癥狀表現

2.4 各類ADR/ADE的SIADR評價

578例ADR/ADE中，ADR/ADE的SIADR評分排名前5位的藥物類別為抗癲癇藥、輔助麻醉藥、抗病毒藥、甾體激素及輔助用藥。各類藥物SIADR排序見表4。

表4 各類ADR/ADE藥物(以SIADR排序)

2.5 對患兒原發疾病的影響

578例ADR/ADE中，對患兒原患疾病無影響的有542例，造成住院時間延長31例，對患兒造成永久傷害或危及生命有5例。ADR/ADE對患兒原發疾病的影響見表5。

表5 ADR/ADE對患兒原發疾病的影響

2.6 超說書用藥情況分析

578例ADR/ADE中，有75例屬于超說明書用藥導致的ADE，其中41例為超年齡給藥，20例超適應癥給藥，9例超給藥頻次給藥，3例超用藥劑量給藥，2例超給藥途徑給藥。

3 討論

3.1 年齡和性別因素

本文報告的ADR/ADE中，男性患兒較女性多，可能是因為藥品在不同性別中的敏感程度不同[7]，部分藥品在男性患兒中更敏感。但是本文涉及的病例有限，不能全面地反映患兒不良反應的真實發生狀況，仍需進一步探究。在年齡方面，0～3歲兒童占比最高，且隨著年齡增長ADR/ADE發生逐漸降低。分析其原因，一方面兒童由于肝腎功能發育尚不完善，對藥物較成人敏感，更容易發生藥品蓄積，引發ADR/ADE；另一方面0～3歲患兒本身更容易發生各種疾病，患兒基數大，引發的ADR/ADE也較其他年齡患兒多。因此，臨床藥師應加強用藥監護，尤其對低齡、低體重或有不良反應史的患兒，注意用藥后觀察ADR/ADE發生狀況。

3.2 涉及藥物類別及品種數

本研究ADR/ADE涉及前5名的藥物類別分別為抗菌藥、呼吸系統用藥、中成藥、抗病毒藥和甾體激素類藥。抗菌藥物中報道最多的為頭孢他啶。頭孢他啶具有使用方便、抗菌譜廣、無需皮試等特點，本次調查發現其在本院兒科感染性疾病中廣泛使用。兒童常見的呼吸道疾病多由革蘭陽性菌引起，首選藥物應為青霉素類或第一、二代頭孢菌素類。故該藥在本院可能存在不合理使用現象，其在兒科患者應用的合理性需進一步系統評估。

呼吸系統用藥中ADR/ADE報告最多的藥品為吸入用復方異丙托溴銨溶液，該藥主要的ADR/ADE為皮疹、心律失常、肌肉震顫等，與已知的不良反應相符。故在使用該藥前需詢問患兒是否存在心臟病史。

中成藥中ADR/ADE報告最多的為熱毒寧注射液，該藥主要用于清熱解毒、消腫止痛等。本研究發現其引起的ADR/ADE主要為皮疹或瘙癢、胸悶、干咳、寒戰等。由于中藥注射劑成份復雜，引起的不良反應較多，部分中藥注射液增加了使用年齡限制，如熱毒寧注射液3歲以下兒童需遵醫囑，痰熱清注射液2歲以下患兒禁用，喜炎平注射液1歲以下禁用。故使用中藥注射液需嚴格按照說明書或醫囑劑量，用藥期間加強監測。

3.3 ADR/ADE嚴重程度

ADR/ADE的嚴重程度與多重因素有關，如與藥物類別、患者體質、年齡及有無過敏史等密切相關。本研究探索性地使用SIADR方法對收集的578例ADR/ADE進行排序，結果發現，在本研究兒科患者中ADR/ADE嚴重程度最高的藥物類別分別為抗癲癇藥物、輔助麻醉藥、抗病毒藥等。進一步分析發現導致抗癲癇藥物SIADR排序靠前的原因可能與該類藥物藥物治療周期長、兒童患者器官功能發育不全、患者HLA-B*1502等位基因陽性及藥物固有的嚴重不良反應發生率高等多因素有關。本研究僅收集到6例抗癲癇藥相關ADR/ADE，其中有1例為用藥后引起嚴重的大皰性表皮松解型藥疹。文獻報道[8]，抗癲癇藥物引起的大皰性表皮松解型藥疹，如治療不及時，嚴重者可導致死亡。因此，對于初次服用抗癲癇藥物治療的兒科患者，最好完善藥物代謝基因篩查，并在必要時監測血藥濃度。由于兒科患者的特殊性，在臨床輔助檢查過程中，通常需要使用輔助麻醉藥品鎮靜患者，以完成相關檢查，輔助麻醉藥品的大量使用，不可避免地帶來不可預測的ADR/ADE。因此，在麻醉藥品的應用過程中，藥師應當跟麻醉醫師密切合作，為兒童安全合理用藥保駕護航。抗病毒藥物作為兒科臨床常用藥物之一，尤其是阿糖腺苷、利巴韋林等藥物，由于其在兒科人群的大量無指征用藥或超年齡給藥、超療程給藥、超給藥途徑用藥，極大地增加了患兒用藥風險，亟需規范該類藥物的臨床使用。

3.4 對患兒疾病預后的影響

本文報道的ADR/ADE主要累及患兒的皮膚軟組織、消化道反應等，多數停藥或對癥治療后恢復正常，對病程無明顯影響；少數藥物引起過敏性休克、剝落性皮炎等嚴重ADR/ADE，與文獻報道相符[8]。本院采用的方式為醫藥護聯合監護，在使用易產生ADR/ADE的藥品時，有專職醫護巡回觀察患兒狀況。一旦出現ADR/ADE，分析致敏原因、排除疾病因素、及時對癥處理，將ADR/ADE阻止在嚴重狀況發生之前[9]。

3.5 超說明書用藥狀況

目前，國內醫院的兒童用藥多數為成人藥品或成人兒童共用藥品，兒童專科藥品占比不足10%[10]。本文報道的超說明書類型中，超用藥年齡、超適應癥給藥占比較高。超說明書用藥在兒科中較為普遍，各醫院各科室憑借經驗用藥，劑量不統一、療程不統一、適應癥不統一等給患兒造成了很大的用藥風險。故亟需臨床專家完善兒童用藥的用法用量，使兒童用藥更加規范合理[11]。

4 結語

本文回顧性分析了某兒童醫院近3年的ADR/ADE發生狀況。兒童用藥安全是不容忽視的問題，要建立安全用藥機制，確保兒童用藥規范性；完善不良反應發生后處理預案，確保患兒生命安全。