基于“真實世界”HIS數據庫探討亞急性甲狀腺炎辨治規律的研究＊

熊夢欣，向楠，周亞娜，曾明星，牧亞峰，鄧阿黎，趙玉鳳，張慧豐，王凱寧5，，蔡生興5，

（1.湖北中醫藥大學中醫臨床學院武漢430061；2.湖北中醫藥大學第一臨床學院武漢430061；3.湖北中醫藥大學附屬醫院醫務處武漢430074；4.湖北中醫藥大學基礎醫學院武漢430074；5.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所北京100700；6.中國中醫科學院中醫藥數據中心北京100700）

亞急性甲狀腺炎（subacute thyroiditis，SAT）是一種自限性甲狀腺炎性疾病[1]，其典型癥狀為甲狀腺區域疼痛、發熱、上呼吸道感染及全身炎癥反應，嚴重影響患者生活質量。本病發病率約占甲狀腺疾病的5%，男女比例1∶3，好發于40-50歲中青年女性[2]，且30%患者可反復發作[3]。西醫治療本病常采用非甾體類抗炎藥或糖皮質激素，短期內療效尚佳，但常因藥量不足、減量過快、停藥過早等導致疾病反復發作，且不能有效縮短病程，而復發患者常受激素類藥物可能誘發消化道潰瘍、骨質疏松癥等不良反應困擾數月以上[4]，使其治療本病存在一定局限性。中醫藥立足于整體觀念，強調辨證論治，治療本病具有復發率低、不良反應少、療效確切等優勢[5-6]，可迅速緩解發熱及疼痛等不良癥狀，并能有效縮短病程，彌補了西藥的不足，受到廣大患者青睞。現階段對SAT的研究多見名醫經驗或文獻研究，而罕見基于真實世界數據的研究報道，醫院信息系統（hospital information system，HIS）數據庫具有真實、可靠、維度豐富等優勢，是真實世界研究的重要數據來源。中醫藥作為臨床治療SAT的有效手段之一，明確其臨床實踐中用藥的特征規律及作用特點，可以為臨床相關治療決策驗證、歸納、拓展提供借鑒，為SAT指南制定提供依據。故本研究擬基于HIS數據庫解析“真實世界”中醫藥辨治SAT特點并明確其規律，以期為臨床診治提供參考，便于優化臨床診療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數據來源于湖北中醫藥大學附屬醫院，基于HIS電子病 歷 數據抽取2017年1月至2019年12月住院治療且臨床第一診斷為亞急性甲狀腺炎患者的病歷資料。

1.2 納入標準

①診斷標準符合《中國甲狀腺疾病診療指南—亞急性甲狀腺炎》（2008年）[7]，且實驗室檢查及影像學檢查完整者。②HIS系統中病歷資料完整，包括一般信息、診斷及處方，且入院天數>3天。③治療以中藥復方為主，且處方記錄完整的患者。④可依據患者癥狀酌情使用西藥對癥支持治療，如發熱者予抗感染治療，疼痛較重者予小劑量激素治療。⑤病案首頁顯示治療結局為好轉或痊愈的患者。

1.3 排除標準

①單純使用中成藥或西藥者。②病歷資料有缺失或入院時間<3天者。③治療結局為無效或未能獲得治療結局者。④合并嚴重內科疾病或精神疾病者。

1.4 數據錄入與審核

建立SAT臨床資料數據庫，包括臨床一般資料（性別、年齡、病例數）、西醫疾病診斷、中醫疾病診斷、中醫證候診斷、臨床癥狀和體征、治則治法、處方用藥等信息條目。由2名研究生進行資料錄入，高級職稱者進行數據審核，以確保數據的真實性與完整性。

1.5 數據預處理與標準化

中醫疾病診斷依據《中醫臨床診療術語·疾病部分》和《中醫內科學》進行標準化處理；中醫證型依據《中醫臨床診療術語·證型部分》[8]和《中醫診斷學》[9]進行標準化處理；證素以《證素辨證學》為參照；中藥名稱、性味歸經依據《中華人民共和國藥典》[10]及《中藥學》[11]進行標準化。

1.6 數據挖掘與統計分析

采用古今云醫案平臺V2.1（由中國中醫科學院中醫藥信息研究所提供）進行醫案的數據整理與挖掘。①采用數據挖掘模塊對證型、藥物、藥物功效及性味歸經進行頻數統計分析。②采用關聯分析（Apriori）算法進行藥物組合關聯規則分析，得到藥對組合。③采用層次聚類進行藥物聚類分析，得到核心藥物組合。

2 結果

2.1 一般資料

本研究最終納入病案223例，累計處方712張。其中男性40例，女性183例，男女比例1∶4.58；年齡27-69歲，平均43.67±8.95歲，平均病程9.58±4.62周。其中病案首頁結局顯示好轉為185例（82.96%），結局顯示為痊愈為38例（17.04%）。223例患者中，有124患者使用過抗炎藥物；42例患者使用過地塞米松磷酸鈉注射液10 mg局部注射；所有患者均于入院3天內口服中藥復方。納入病案共涉及14種中醫疾病診斷，最常見的5種中醫診斷的病案數及診次見表1。

表1 納入病案對應中醫診斷的累計病案及診次

2.2 證型分布

對納入病案進行證型統計，結果顯示本研究共涉及證型25種，其中肝經郁熱證、痰瘀化熱證、外感風熱證、痰瘀互結證、痰熱內擾證為常見證型，占71.85%（表2）。根據臟腑病位、虛實病機要素對證型做進一步拆分，如肝經郁熱證為實性病機要素--氣滯和火熱，病位為肝，記為氣滯355次，火熱355次，肝355次，以此類推。最終得到11個病機要素，其中實性病機要素7個，總頻數1390次（90.02%），依次為火熱520次（35.04%），氣 滯395次（26.62%），痰 濕186次（12.53%），血瘀102次（6.87%），外風60次（4.04%），外熱56次（3.77%），外寒17次（1.15%）；虛性病機要素4個，總頻數148次（9.98%），依次為陰虛54次（3.64%），氣虛53次（3.57%），陽虛23次（1.55%）,血虛18次（1.21%）；臟腑病位6個，總頻次562次，分別為肝438次（77.94%），肺85次（15.12%），腎23次（4.09%），脾12次（2.14%），心2次（0.36%），胃2次（0.36%）。

表2 納入病案證型分布情況

2.3 癥狀和體征分布

癥狀（包括體征、舌診、脈診）標準化處理后得到164個癥狀，總頻數6283次（表3）。對出現頻數>63、頻率>1%的39個癥狀進行聚類分析，得到4大類癥狀組合（表4）。

表3 癥狀（頻數>100次）分布情況

2.4 用藥規律

2.4.1 藥物頻次及類別分析

712張處方包含282味中藥，總頻次9501次，依據功效對其分類，得到18大類，其中清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、解表藥為頻次最高的前五類藥物，進一步分類得到42小類（表5）。

2.4.2 藥物性味歸經

本研究中藥物以歸肝經、肺經、心經藥物居多。藥味首見苦/澀味，次為辛味、甘味。藥性首見寒性，次為溫性、平性（表6）。

表6 藥物性味歸經頻數統計

2.4.3 關聯規則

采用Apriori算法對進行藥物關聯規則分析，設置置信度為0.70，支持度為0.20，提升度>1，得到藥對16對（表7）。結果顯示，本研究中常出現的藥對有荔枝核-橘核，板藍根-甘草，大青葉-延胡索。

表7 基于關聯規則的常用藥對

2.4.4 聚類分析

對出現頻次>95次，頻率>1%的31味藥物進行層次聚類分析，采用歐式距離、最長距離法，分析結果及藥物組合提取見圖1。選取邊為18，得到6類核心藥物組合，具體藥物組成及體現的治法見表8。

圖1 藥物層次聚類分析

表8 基于層次聚類的核心藥物組合

3 討論

3.1 基于真實世界對SAT的中醫認識

3.1.1 病證結合—診病為先，辨證為主

傳統中醫古籍中雖無直接關于“亞急性甲狀腺”這一病名記載，但根據其臨床癥狀及發病特點，可歸屬于“癭病”、“外感熱病”、“痛癭”等范疇。“癭病”泛指常見甲狀腺疾病的總稱，“外感熱病”不能揭示本病的發病部位與臨床表現的特點。“痛癭”多指頸前下部疼痛為主的疾病，與SAT的病位、臨床癥狀更為貼近。在本研究中，SAT的中醫診斷多達14種，說明SAT的中醫診斷尚缺乏統一認識；同時說明SAT缺乏特異性的臨床表現，更應以辨病為先，注重對本病的診斷，臨床上需與急性化膿性甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫出血、橋本氏甲狀腺炎、上呼吸道感染相鑒別，充分結合患者病史、癥狀、體征及輔助檢查盡早明確診斷，避免誤診漏診，為中醫學個性化辨證施治奠定基礎。基于正確的疾病診斷，有助于實時把握SAT的病程，提高辨證論治的準確性。因此，以診病為先，辨證為主，二者有機結合，對SAT的臨床治療更具靈活性、針對性及個性化，達到更優的治療目的。

3.1.2 肝失疏泄為關鍵病機

對本研究涉及的證型進行統計分析，結果顯示頻次最高的證型為肝經郁熱證，并可散見肝郁脾虛證、肝郁證、肝火熾盛證等肝失疏泄導致的證候類型，且病位要素首見于肝。《靈樞·經脈》云:“肝足厥陰之脈,……循喉嚨之后，上入頏顙”，可見甲狀腺位于足厥陰肝經循行部位。《素問·金匱真言論》又云：“東風生于春，病在肝，俞在頸項”，意為頸項為肝臟氣血輸注部位，而甲狀腺位于頸前喉結下，故生理上二者聯系緊密[12]。肝主疏泄，喜條達，是調暢全身氣機，推動氣血津液運行輸布的重要環節。肝失疏泄則氣機升降失常，血液運行障礙，形成血瘀，或導致津液輸布失常，聚而成痰，痰瘀交阻于咽喉，則喉頭有異物感，或吞咽疼痛，或觸之疼痛，發為本病。肝失疏泄郁而化火，又常常伴心火、胃火，熱灼津液則見口苦咽干、渴而喜飲、大便秘結，火熱上擾則視物模糊，熱逼津液外泄則多汗，肝火擾心則心悸。此外，凡一身精神情志，皆與肝有關，肝失疏泄，氣機郁滯則情志不遂或煩躁易怒，有學者認為情志內傷為SAT發生的主要內因[13]。本研究納入病例年齡、性別與流行病學研究大致相一致，此年齡段女性正值六七陽明脈衰于上之時，面始焦，發始白，脾腎皆虛，肝陽獨亢，常見肝氣郁滯、情志不調，甚則郁久化火、煩躁易怒，火熱灼津為痰、煉血為瘀，聚于頸前而見甲狀腺腫痛。本研究中肝經郁熱證為出現頻次最高的證型，且出現頻次大于100次的高頻癥狀中，頸前疼痛，吞咽疼痛、咽干、口渴欲飲、煩躁易怒、視物模糊、大便秘結、舌紅、脈弦均為肝經郁熱證的臨床表現，名老中醫陳如泉教授曾提出肝經郁熱為SAT的主要病機，情志不遂，肝氣郁滯化火，火熱灼傷津血繼生痰瘀，痰瘀熱毒聚于頸前而發本病[14]。

3.1.3 外感風熱為主要誘因

本研究主要證型中見外感風熱證，實性病機要素見外風、外熱、外寒，病位要素頻次第二者為肺，說明SAT的發病與外感六淫息息相關，尤其是外感風熱病邪。以六淫致病論，風性善行而數變，游移不定。故本病常先發于一側頸前，后輾轉至另一側，或往來游走發作，痛無定處；熱為陽邪，熱邪致病常見一派熱像，可見發熱，微惡風寒，咽干喜飲。SAT發病之初，多呈發熱惡寒、咽痛咽干、干咳、頸前疼痛、轉項不利、多汗、脈浮數等癥狀，即為風熱、風溫邪氣侵襲肺衛的表現。此時為疾病的初期，極易傳變，若失治誤治，風熱邪毒、風溫邪熱入里傷陰，熱毒壅盛，熱傷津血，成痰成瘀，阻礙氣機，形成局部結節腫塊難以消散，或患者恰有情志不遂，肝氣郁滯甚則郁而化火，外熱內火相夾雜，灼傷津血而生痰瘀，痰瘀熱毒搏結于頸前，經氣不暢而疼痛，最終發生本病。同時，當患者情志不暢，暴怒或郁怒時，則導致SAT病情程度加重。

3.1.4 熱郁、痰凝、血瘀為基本病理改變

本病的病機在外為風熱或風溫客于肺，在內為肝失疏泄、郁熱內結，最終導致積熱上壅于頸前，痰熱蘊結，氣滯瘀血相搏結而發本病。對本研究證型進行證素提取，頻次最多的病機證素分別為火熱、氣滯、痰濕、血瘀，涉及證型亦多見痰、瘀、熱互結之證。

SAT發病初期，患者情志不暢，肝失疏泄，氣機不利，則見氣滯之證。氣滯化火，兼或外感風熱風溫，或氣郁化火，則可形成肝經郁熱、肝火熾盛證。若氣滯化火或風熱灼傷津液為痰，則見痰熱蘊結之證。若氣血阻滯不暢，津停血阻則見痰瘀互結之證，病久不愈，郁而化熱則見痰郁化熱證。若火熱傷陰則見陰虛內熱之證。疾病后期，病久不愈，傷津耗氣，為正氣虛衰階段。正氣虧損，推動無力，血行不暢而瘀滯，則見氣虛血瘀之證。陽虛則溫煦失職，氣化不利，水液不化而成痰，若感外寒，則痰瘀寒凝而發展為陽虛寒凝證。恢復期時，肝郁傷脾，脾失健運，痰濕內生，可見氣滯痰凝或痰阻血瘀之證。

由此可見，在SAT的發病中，以熱郁、痰凝、血瘀為其基本病理改變，且病證演變復雜，常見多種證機要素相兼發病的虛實夾雜之證，臨證需辨證求因，審因論治。

3.2 辨證施治

3.2.1 清肝活血，化瘀止痛為治療之大法

本病病位為頸前喉結處，始于“肝失疏泄”而變病叢生，肝氣郁結化火，可見口干發熱、急躁易怒、舌紅脈數之癥。氣滯致血瘀，故頸前腫大疼痛明顯，需得活血藥方可消。因此，從肝論治，辨證求因。本研究中，歸肝經、苦寒類、清熱類、活血類藥物使用較多，提示清肝活血、化瘀止痛是基于SAT病因病機和癥狀特點的治療大法。清熱者，清肝經氣郁之火，解痰瘀搏結之熱毒，予夏枯草、大青葉等清熱解毒，瀉火止痛之物。清熱藥性寒涼，沉降入里，“療熱以寒藥”，以性味苦寒的清熱類藥物治療本病，與本病的“火熱”病機相符合。活血者，活血行血、消瘀止痛，使血脈通暢，頸前癥結消散，則疼痛自除，常用延胡索、丹參、莪術等逐瘀止痛、散結消癥。基于關聯規則得到的高頻對藥中，多有清熱藥或活血化瘀藥物，或二者相配伍。如大青葉-延胡索藥對，其中大青葉性味苦寒，具有清熱解毒、涼血利咽的功效，能清血分熱毒失火，延胡索氣味辛溫，無毒，行血氣之滯，二藥相配，一寒一溫，一氣一血，合大青葉清熱解毒之功，則氣行血暢，熱清痛消。現代藥理學表明，大青葉具有抗菌、消炎、抗病毒的作用[15]，而延胡索活血、行氣、止痛的功效對應鎮痛、鎮靜催眠等藥理作用[16]。

經層次聚類得到的藥物組合中，第二類夏枯草、延胡索、川楝子、大青葉，為金鈴子散加減而成，金鈴子散為理氣劑代表方劑，《古方選注》言：“金鈴子散，一泄氣分之熱，一行血分之滯”，是治療氣郁血滯而致諸痛的基礎方[16]。方中川楝子走氣分，疏肝氣，瀉肝火，延胡索辛溫活血，行氣止痛，配伍夏枯草、大青葉清熱解毒，化痰散結，共湊疏肝泄熱，活血止痛之功效。第三類連翹、柴胡、黃芩，柴胡伍黃芩出自《傷寒論》小柴胡湯，柴胡升清，黃芩降濁，二藥相伍，升清降濁，和解少陽，又可疏調肝膽。連翹芳香清解，既輕宣透表，又清熱解毒，配伍柴胡、黃芩，共湊疏肝清熱，透邪解表之功。第四類貓爪草、穿山龍、蒲公英、地黃、牡丹皮，以地黃、牡丹皮、蒲公英清熱涼血、活血化瘀，使熱清血寧而無耗血之慮，配伍貓爪草、穿山龍化痰散結消腫，痰瘀同治，可用于SAT痰瘀互結證或痰瘀化熱證。第五類板藍根、橘核、荔枝核、貫眾、乳香、沒藥，其中乳沒為臨床上常出現的活血化瘀藥對，乳香活血定痛，消腫生肌，側重行氣活血；沒藥散瘀定痛，消腫生肌，側重活血化瘀，二者相須為用，協同增效。板藍根、貫眾清熱涼血，解毒利咽，橘核、荔枝核行氣散結止痛，諸藥合用共湊解毒利咽，理氣散結之效。以上藥物組合雖有加減，但均可體現出清肝活血、化瘀止痛之治則。

此外，辛溫類藥物亦使用較多。辛溫類藥物能行能散，因其溫而能通、辛而易透的性能，常用于活血化瘀方劑中，與苦寒類清熱藥相配治療因熱成瘀的病證，可加強其活血化瘀的作用[17]。

3.2.2 溫陽化痰，活血止痛為治療之變法

本病雖為自限性疾病，但病程持續時間可達2-3個月，部分患者甚或持續數年之久。由于病程遷延日久或反復發作，損傷正氣，或素體陽氣不足，或陰損及陽導致脾腎陽虛，陰寒內盛，痰凝血瘀壅于頸前，當適時采取溫陽化痰，活血止痛之法。故高頻藥物可見白芍、麥冬、菟絲子等補虛類藥物。經聚類分析得到的第六類藥物，赤芍、白芍、黃芪、玄參、桔梗、白術、茯苓、半夏、浙貝母、當歸、郁金、丹參，以白術、茯苓、黃芪益氣補氣振脾陽，赤芍、玄參涼血活血，配伍白芍、當歸補血養血，一散一收，補瀉相宜，瘀血自除；，浙貝母、桔梗、半夏化痰散結，丹參、郁金理氣行氣，助痰瘀消散，臨床上亦可加減應用。

3.2.3 調氣順氣貫穿始終

肝失疏泄不僅是本病的起始因素，其病理產物—氣滯，更是貫穿整個病程，故調氣順氣之法亦當貫穿始終。荔枝核-橘核為置信度最高的藥對，為理氣藥相伍，橘核味苦，性平，具有行氣、散結、止痛的功效；荔枝核味辛、微苦，性溫，具有行氣散結、散寒止痛的功效，均是臨床中常用的理氣散結止痛中藥。《施今墨對藥臨床經驗集》載：“橘核沉降，入足厥陰肝經，功專行氣、散結、止痛；荔枝核善走肝經血分，功擅行氣、散寒、止痛。二藥參合，專入肝經，直達少腹，祛寒止痛、散結消腫之功益彰。”[19]橘核味苦傷胃，虛者不宜，而加入甘、溫的荔枝核后，可中和橘核之苦。且現代醫學證明橘核、荔枝核提取物具有抗炎鎮痛的藥理作用[20][21]。且在各類核心藥物組合中，均可見諸如柴胡、川楝子、郁金等理氣順氣之品，使氣機調暢，氣行血通，在此基礎上，再予以活血消癭，化痰散結之法，可事半功倍。

綜上，本研究采用古今云醫案平臺對真實世界臨床數據進行挖掘分析，一定程度上揭示了中醫藥治療SAT辨治規律，但由于所納入病例較少，且為單中心臨床數據，可能存在一定偏倚，今后可采用多中心、大樣本、高質量的臨床證據，探討SAT證治規律、方藥篩選及分子機制，以進一步指導臨床治療。