2型糖尿病不同病程與胰島功能及腎臟功能的相關研究

劉雪芳，夏碧文，李素燕，邱友燕，熊靜妮，曾煉坤，陳彩青

廣州市增城區人民醫院內分泌內科，廣東 廣州 511316

在過去的幾十年里，中國成人糖尿病（diabetes mellitus， DM）患病率從0.67%大幅增長到2013年的10.4%[1]，預計至2045年，DM患者增長率將超過50%，DM患者數將達6.93億[2]。2型DM的發病機制與胰島素抵抗及相對缺乏相關，糖脂毒性、自身免疫、代謝綜合征、胰島微環境等因素影響著β細胞功能[3-4]。患者通常在血糖水平正常階段，胰島β細胞功能已經減退，伴隨胰島素抵抗加重、胰島細胞功能不斷衰退，血糖逐漸升高，導致并發癥發生發展。其中糖尿病腎臟病變是DM嚴重并發癥之一[5]，糖尿病腎臟病變與氧化應激、慢性炎癥、腎小球足細胞及內皮細胞糖基化等相關[6]，在終末期腎病病因中，DM相關的慢性腎臟病變的構成比例逐步攀升[7]。該文回顧分析了2019年1月—2020年1月該院內分泌內科收治的120例2型DM患者臨床資料，探討不同病程2型DM患者的胰島素功能及腎臟功能的變化特點，以期發現相關規律，指導臨床及時干預治療，延緩病情進展。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為該院內分泌內科收治的120例2型DM患者。采用WHO1999年的診斷和分型標準。納入標準：年齡18歲以上的糖化血紅蛋白≥7.0%的2型DM患者。排除標準：妊娠或哺乳期女性；嚴重急性并發癥患者；嚴重心臟疾病、胃腸道疾病、血液系統疾病患者；合并精神疾病史患者。根據就診時DM病程分組，病程＜1年為A組，病程1～5年為B組，病程6～10年為C組，病程＞10年為D組，各組30例。A組男性16例，女性14例；平均年齡（57.63±12.89）歲；平均體質指數（22.71±4.37）kg/m2。B組男性15例，女性15例；平均年齡（59.82±11.96）歲；平均體質指數（25.90±18.21）kg/m2。C組男性14例，女性16例；平均年齡（59.05±11.38）歲；平均體質指數（22.80±3.66）kg/m2。D組男性16例、女性14例；平均年齡（63.61±9.66）歲；體質指數（23.02±4.04）kg/m2。各組基線資料對比差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。該研究經過醫院倫理委員會批準同意，所有患者對研究知情并同意。

1.2 方法

各組患者入院后記錄病程、身高、體質量等基線資料，均給予飲食、運動指導以及健康宣教，停用原降糖用藥。入院第2天空腹查空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、空腹C肽、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、HbA1c，尿素 氮(blood urea nitrogen,BUN)，肌酐（crea,Cr），β2微球蛋白(β2microglobulin，β2-MG)，留晨尿檢測尿白蛋白肌酐比值（urine albumin creatine ratio，ACR）。給予持續胰島素輸注強化治療，血糖儀監測空腹、三餐前及睡前血糖。依據空腹血糖水平調整基礎胰島素用量，根據三餐前及餐后血糖水平調整餐前胰島素追加量，以空腹指尖血糖4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～10.0 mmol/L為血糖控制目標，記錄達到血糖控制目標的時間、胰島素用量。

1.3 觀察指標

FPG、BUN、Cr采用全自動生化分析儀檢測，血漿胰島素和C肽、尿β2MG采用放射免疫法測定；HbA1c采用高效液相色譜法測定，用穩態模型（Homa）計算β細胞功能、胰島素抵抗指數（HOMA-IR），以評估患者胰島β細胞功能；其中Homa-β=20FINS/（FPG-3.5）；HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；采用MDRD公式估算腎小球濾過率(estimate glomerular Filtration,eGFR)。

1.4 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據處理，正態計量資料采用均數±標準差（表示。組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用t檢驗。病程與胰島素功能及腎功能指標的相關分析采用Pearson相關分析。全部統計分析采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者血糖、胰島β細胞功能、胰島素泵用量比較

各組患者FPG比較差異無統計學意義（P＞0.05）；A組HbA1c較B、C、D組顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）；D組Homa-β較A、B組顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）；A組Homa-IR較B、C、D組顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），B、C組Homa-IR較D組顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）；A組胰島素泵用量較C、D組顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）；B組胰島素泵用量較D組顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 各組患者胰島功能指標比較

表1 各組患者胰島功能指標比較

注：*與A組比較，P<0.05；▲與B組比較，P<0.05；#與C組比較，P<0.05

組別FPG（mmol/L）HbA1c（%）Homa-β Homa-IR 胰島素泵用量（U）A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）D組（n=30）15.95±5.97 13.93±5.75 14.56±6.57 12.68±7.39 11.74±2.35（9.71±3.21）*（9.72±2.44）*（9.28±2.14）*39.58±24.78 34.50±25.58 28.49±18.85（20.40±19.29）*▲13.84±8.22（7.96±5.01）*（8.73±6.45）*（3.20±2.00）*▲#42.88±5.01 39.94±5.13（38.70±5.08）*（36.71±4.94）*▲

2.2 各組患者腎臟功能指標比較

各組患者BUN水平差異無統計學意義（P>0.05）；D組Cr較A、B組顯著性升高，差異有統計學意義（P<0.05）；C組β2-MG、ACR較A、B組顯著性升高，差異有統計學意義（P<0.05）；D組β2-MG、ACR較A、B、C組顯著性升高，差異有統計學意義（P<0.05）；C組eGFR較A組顯著性下降，差異有統計學意義（P<0.05）；D組eGFR較A、B組顯著性下降，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 各組患者腎臟功能指標比較

表2 各組患者腎臟功能指標比較

注：*與A組比較，P<0.05；▲與B組比較，P<0.05；#與C組比較，P<0.05

組別BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）β2-MG（mg/L）ACR（mg/g） eGFR A組（n=30）B組（n=30）C組（n=30）D組（n=30）5.16±1.29 6.31±4.79 6.74±3.76 7.47±5.54 85.77±53.38 86.72±25.49 103.97±50.75（134.88±80.58）*▲1.98±0.62（3.43±1.81）*（5.04±2.38）*▲（7.42±3.32）*▲#3.58±2.73 15.46±10.59（31.88±24.16）*▲（48.78±34.99）*▲#104.66±62.86 85.39±42.87（71.24±36.57）*（54.11±26.7）*▲

2.3 病程與各指標相關性分析

Pearson相關分析顯示，病程與Cr、β2-MG及ACR呈顯著正相關（P<0.05）；與eGFR、Homa-β及Homa-IR呈顯著負相關（P<0.05），見表3。

表3 病程與胰島素功能及腎功能指標相關性分析

3 討論

DM是由于胰島素分泌、利用缺陷引起血糖升高的代謝性疾病，β細胞功能進行性減退是2型DM發病和進展的主要原因[8]，高血糖是β細胞功能受損的主要原因。2型DM的病理生理機制雖以胰島素抵抗為主，但β細胞功能仍存在進行性損傷，隨著病程的延長，胰島β細胞功能呈現一定的變化規律，表現為先緩慢再加速再緩慢的下降趨勢，最后胰島功能降低[9-10]。達到2型DM在診斷時，胰島β細胞功能僅為正常的50%左右，病程3～6年后，可降至正常的40%～30%左右[11]。該研究發現隨著病程延長，Homa-β水平逐漸下降，病程超過10年以上的患者Homa-β水平顯著性下降；Pearson相關分析表明，Homa-β水平與病程顯著負相關，與文獻報道相似。DM患者胰島β細胞功能隨病程變化的具體規律仍不明確。丁宇等[10]研究發現T2DM患者胰島功能在病程≤5年時，患者胰島功能隨著病程增加緩慢下降，病程5～22年期間，胰島功能每年持續下降2%，病程22年后，患者胰島功能下降再次趨向緩慢。

該研究發現，Homa-IR水平在病程<1年時顯著性升高，提示2型DM起病早期以胰島素抵抗為主；各組通過持續胰島素輸注控制血糖，當指尖血糖達目標值時所需的胰島素總量以病程＜1年的A組最多，其次是病程1～5年的B組，提示伴隨早期的胰島素抵抗，外源性胰島素總量也需要更多。王若梅等[12]研究發現使用胰島素強化治療后胰島功能的改善情況與病程負相關，因此針對診斷明確的2型DM患者，應盡早應用多次胰島素注射等強化治療，以促進胰島功能恢復，而對于病程較長、胰島功能已明顯降低的2型DM，則建議長期胰島素治療。保護β細胞，恢復胰島功能對治療DM具有重要意義，胰島素強化治療可降低氧化應激及炎癥反應，解除高糖毒性，恢復患者的β細胞功能。除胰島素強化治療以外，通過調節胰島素合成靶點，誘導胰島內的免疫細胞調控β細胞分泌胰島素，穩定β細胞內質網系統及誘導胰島胰腺導管細胞轉化成胰島β樣細胞等方法已成為研究熱點。

DM腎臟病變是DM最常見微血管并發癥，是終末期腎病的主要原因之一，以微量白蛋白尿為特征[13]。國內有研究顯示，2型DM并發慢性腎病的患病率為31%～45%[14-15]。DM早期腎損傷往往無明顯癥狀，出現蛋白尿、浮腫、高血壓等癥狀時提示已至中晚期。早期發現對延緩病情極為重要，然而通過尿常規檢測、影像學檢查和臨床表現較難診斷。ACR是尿微量白蛋白和尿肌酐的比值，與24 h尿蛋白總量顯著相關，是較好的篩查指標，敏感度和特異度均大于85%[16]，ACR水平被美國糖尿病協會等學會作為早期腎病的診斷、分期標準。β2-MG是一種小分子蛋白，可自由通過腎小球濾過，正常情況下幾乎全部由腎小管重吸收，尿液中含量很低。DM患者出現早期腎小管重吸收功能障礙時，尿β2-MG即可出現明顯升高。因此通過觀察尿ACR及β2-MG水平可以更早地反映DM患者的腎臟病變。該研究發現隨著病程進展，患者Cr、β2-MG、ACR均進行性升高，病程第5年開始尿ACR及β2-MG顯著性升高，而eGFR則進行性下降，病程超過10年時eGFR顯著性下降；Pearson相關分析提示，病程與Cr、β2-MG、ACR呈顯著正相關，而與eGFR呈顯著負相關，表明2型DM患者在病程第5年已經出現明顯腎損傷，并隨著病程進展腎功能進行性下降。中華醫學會糖尿病分會糖尿病慢性并發癥調查組[17]發現，病程超過10年患者容易出現尿微量白蛋白陽性，引起糖尿病腎病，與該研究相符。DM腎臟病變的發病機制尚未明確。研究表明，高血糖狀態是DM腎臟病變始動因素，代謝異常觸發大量炎癥因子及炎癥信號通路激活，導致腎小球內皮細胞損傷，腎組織纖維化等[18-21]。

目前胰島β細胞功能與DM腎臟病變的關系尚不明確。研究發現，C肽水平與DM腎臟病變密切相關，多因素回歸分析發現C肽曲線下面積是DM腎病的保護性因素，隨著DM腎臟病變的進展，C肽水平進行性下降，而C肽是胰島素原向胰島素轉化時的連接肽，可反映胰島β細胞功能，表明胰島β細胞功能進行性下降。該研究為回顧性分析，所得結論需要更大樣本檢驗，進一步研究不同干預措施是否延緩病程對胰島功能及腎臟功能的影響，對改善2型DM患者長期預后具有重要意義。