右美托咪定預防顱內動脈瘤栓塞術患者全麻插管交感神經反應及對血清炎性因子水平的影響

張澤 郭瓊梅 周長浩 盧學姿 劉秀葉

顱內動脈瘤發病率高，是導致蛛網膜下腔出血的重要原因。在動脈瘤手術期間，維持血流動力學的穩定是麻醉最基本的要求，以保證基本的腦灌注，避免腦血管痙攣和瘤體破裂等情況的發生。氣管插管容易出現血流動力學的波動，血漿兒茶酚胺濃度升高，導致血壓突然升高，腦血流增加[1]，顱內壓升高，甚至引發動脈瘤破裂。另外，在進行動脈瘤栓塞過程中，常常會發生腦血管痙攣，腦組織灌注不足，導致部分腦組織的缺血、缺氧[2]，發生腦的缺血再灌注損傷，研究證實，炎性反應在腦缺血再灌注損傷的發生、發展中發揮著重要作用，同時，炎性反應過程中大量炎性因子和細胞趨化因子的釋放會加重腦組織的損傷[3]。右美托咪定是一種α2腎上腺激素能受體激動劑，研究表明，在麻醉誘導前靜注右美托咪定可有效減少插管操作引起的交感神經興奮，使插管期間的血流動力學維持在穩定狀態[4]。同時有研究表明，一定劑量的右美托咪定能夠發揮抑制氧化應激反應和減輕炎性反應的作用，減輕不同組織器官的缺血再灌注損傷[5]。本研究通過觀察右美托咪定預防顱內動脈瘤栓塞術患者全麻插管交感神經反應的效果及對血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平、神經元特異性烯醇化酶(NSE)和S100β的影響，探討右美托咪定對顱內動脈瘤栓塞術患者的腦保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年6月在我院擇期全身麻醉下行顱內動脈瘤介入手術的患者80例， 其中男45例，女35例；年齡18～65歲；ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級；格拉斯哥昏迷計分(GSC)法評分12～15分。排除術前存在嚴重心、肺、肝、腎功能疾病及感染、長期服用激素類藥物、免疫調節劑和精神類藥物的患者。患者采用隨機數字表法隨機分為對照組(C組)和右美托咪定組(D組)，每組40例。2組患者年齡、性別比、GCS評分和手術時間比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本情況比較

1.2 麻醉方法 患者術前進行常規禁食水。進入手術室后開放上肢外周靜脈，監測脈搏血氧飽和度、心電圖、無創血壓和腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)。給予咪達唑侖鎮靜，局麻下行橈動脈穿刺連續監測有創動脈壓，患者平靜休息3 min后的收縮壓(systemic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)和心率(heart rate，HR)為基礎值。在麻醉誘導前10 min，D組經靜脈輸注鹽酸右美托咪定(揚子江藥業集團有限公司)負荷量1 μg/kg，然后以0.4 μg·kg-1·h-1的速率持續輸注至手術結束前30 min，C組采用同樣的方法靜脈輸注等容量的0.9%氯化鈉溶液。麻醉誘導：靜脈注射舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg誘導，給藥1 min應用可視喉鏡行氣管插管，固定后連接麻醉機行機械通氣，設定呼吸參數潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率10～15次/min，維持呼末二氧化碳(PETCO2)在35～40 mm Hg，氣道壓<40 mm Hg，血氧飽和度>95%。麻醉維持：微量泵靜脈輸注丙泊酚4～9 mg·kg-1·h-1，鹽酸瑞芬太尼0.05～0.2 μg·kg-1·min-1，術中根據手術強弱刺激調整用藥劑量，維持BIS值在40～60。手術結束后患者完全清醒拔除氣管導管送返病房。誘導期間，如果患者平均動脈壓<55 mm Hg，或較基礎值下降達>30%，給予麻黃堿升高血壓，單次劑量6 mg；若心率<50次/min，給予阿托品提升心率，單次計量0.5 mg。氣管內插管均由同一名麻醉醫生操作完成；患者的用藥及分組情況由其他研究人員實施和完成。

1.3 數據采集和指標檢測 記錄患者入室平靜休息3 min(T1)、氣管內插管前即刻(T2)、插管后即刻(T3)、插管后3 min(T4)的有創動脈收縮壓、舒張壓及心率，將麻醉誘導期間收縮壓、舒張壓、心率的最大值和最小值的差值定義為波動值。于T1、T2、T3、T4、手術結束時(T5)、術后6 h (T6)、術后24 h (T7)取橈動脈血，采用ELISA法測定T1、T2、T3、T4時血漿中去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平及T1、T5、T6、T7時血清中TNF-α、IL-6、NSE、S100β水平。

2 結果

2.1 2組患者插管時血流動力學指標比較 與T1時比較，C組T2時收縮壓明顯降低(P<0.05)，T3、T4時收縮壓、舒張壓和心率明顯升高(P< 0.05)，D組T2、T4時的收縮壓和心率明顯降低(P<0.05)。與C組比較，D組患者T3、T4時的收縮壓、舒張壓及心率均明顯降低(P<0.05)，收縮壓、舒張壓和心率的波動值均顯著低于C組(P<0.05)。見表2、3。

表2 2組患者插管時血流動力學指標比較

2.2 2組患者不同時間點血清TNF-α、IL-6水平比較 與T1時比較，2組T5～7時的血清炎性因子TNF-α和IL-6水平均明顯升高(P<0.05)，與C組比較，D組T5～7時血清TNF-α和IL-6水平均明顯降低(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者插管時血流動力學指標波動情況比較

表4 2組患者不同時間點血清TNF-α和IL-6的水平比較

2.3 2組患者不同時間點血漿NE水平比較 與T1時比較，2組T3、T4時血漿NE水平均升高(P<0.05)，與C組比較，D組T3、T4時血漿NE水平均降低(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者不同時間點血漿NE水平比較

2.4 2組患者不同時間點血清NSE和S100β水平比較 與T1時比較，2組T5～7時的血清NSE和S100β水平均顯著升高(P<0.05),與C組比較，D組T5～7時血清NSE和S100β水平均顯著下降(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者不同時間點血清NSE和S100β的水平比較

3 討論

臨床麻醉過程中，顱內動脈瘤介入手術既要防止血壓突然升高導致動脈瘤破裂，增加顱內出血、顱高壓的風險，又要避免血壓過低、腦灌注不足導致腦缺血缺氧，加重腦組織損傷[6,7]。通常全麻氣管插管時，暴露聲門、置入氣管導管均會對咽喉部和氣管造成強烈的刺激，引起明顯的交感神經應激反應，導致血壓、心率出現大幅度波動。丙泊酚等靜脈麻醉藥都有不同程度的擴張血管和抑制心肌收縮的作用，增加丙泊酚或者其他麻醉藥的藥量有時并不能達到抑制插管反應的效果，反而經常會在插管后出現不同程度的血壓下降，導致麻醉誘導期間血壓波動較大。因此，對于顱內動脈瘤手術患者，在麻醉誘導期間對氣管插管引起的心血管反應進行充分控制以維持血流動力學的穩定，同時需要避免因用藥量過大導致的后期循環過度抑制[8]。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺激素能受體激動劑，其主要作用于脊髓、藍斑核和外周腎上腺激素能受體，從而起到鎮痛、鎮靜和抑制交感神經反應的效果。有研究表明右美托咪定用于氣管插管，可降低氣管插管引起的交感神經過度興奮，維持麻醉誘導期間血流動力學平穩[9]。很多關于右美托咪定減輕插管應激反應的研究，發現右美托咪定抑制交感神經活性，減輕誘導、蘇醒期的心血管反應，穩定術中血流動力學變化，主要機制在右美托咪定可通過激動交感神經末梢突觸前膜α2 腎上腺素能受體抑制交感神經的活性，從而降低去甲腎上腺素的釋放[10,11]，血漿中兒茶酚胺水平下降，血壓和心率不會出現急劇變化，血流動力學相對穩定[12]，另一方面，抑制節后交感神經釋放去甲腎上腺素的效能，這與突觸后膜腎上腺素能的β2受體被激活后導致交感節后神經細胞膜超極化有關[13]。Cho 等[14]研究顯示麻醉誘導時給予右美托咪定，通過提升HR 變異性，有效的調節交感神經和迷走神經張力的均衡性，從而穩定心血管功能。

本研究中，在麻醉誘導期，D組患者預先給予右美托咪定，結果顯示，在插管前后舒張壓和收縮壓波動幅度較對照組明顯降低，在插管后血漿中NE水平較對照組降低，獲得維持循環和抑制應激反應兩方面的平衡。C組插管后患者的舒張壓、收縮壓、心率和NE明顯上升，波動幅度大，插管應激反應明顯，證實右美托咪定在麻醉誘導期抑制插管時的交感神經反應，使患者血流動力學更穩定。麻醉誘導前給予一定量的右美托咪定可以抑制插管應激導致的兒茶酚胺大量產生和釋放，降低血漿中兒茶酚胺水平，抑制交感神經過度激活引起的心血管反應，有利于麻醉手術平穩進行。但是快速輸注鹽酸右美托咪定可在一定程度上刺激血管平滑肌上的α1腎上腺激素能受體，引起血管收縮，血壓升高，導致心率反射性減慢[15]。本研究中D組在氣管插管前后收縮壓、舒張壓均明顯低于C組，而心率下降則更明顯，這可能與應用右美托咪定導致反射性心率減慢有關。

在進行動脈瘤栓塞過程中，由于操作刺激等因素常常會發生腦血管痙攣，導致腦組織灌注不足，腦血流恢復后機體中的單核細胞、中性粒細胞、血管內皮細胞等被激活并積聚于損傷部位，釋放大量相關炎癥細胞因子[16]，可影響神經元活動，發生腦缺血再灌注損傷。TNF-α作為最常見的炎性細胞因子，主要由活化的單核巨噬細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞等分泌產生[17]。研究表明，大鼠發生局灶腦缺血再灌注的早期，TNF-α水平迅速升高，而靜脈給予TNF-α抗體可明顯減輕腦組織的再灌注損傷[18]。TNF-α介導腦再灌注損傷的機制可能與以下幾方面有關：(1)活化機體的炎性趨化因子，導致白細胞大量積聚，產生“呼吸爆發”。(2)由于腦組織含有大量的磷脂成分，TNF-α可以激活腦內的磷脂酶A2，磷脂酶A2是細胞膜磷脂水解的關鍵酶，導致神經細胞膜磷脂的水解，造成神經細胞結構的破壞和功能的改變。另外一種炎性細胞因子IL-6可在急性炎癥發生時與其受體結合，受體發生二聚化，激活細胞內的酪氨酸激酶信號傳導通路，從而調控細胞核內相應基因的轉錄過程。有文獻報道，IL-6 水平與缺血缺氧導致的急性腦損傷程度相關[19]。腦組織發生缺血再灌注后，IL-6在顱內大量合成并釋放入血，造成血漿IL-6水平急劇升高，IL-6水平的升高進一步誘導神經細胞的壞死、凋亡。

血清NSE是存在于神經細胞內的一種特異性胞內蛋白，其水平增高程度可直接和有效的反映機體神經元受損情況，并與損失程度呈正相關，可以用于體內神經元損傷程度的監測。S100β主要存在于神經膠質細胞包括星形膠質細胞和少突膠質細胞等細胞中，可在一定程度上反映神經膠質細胞的損傷情況。故血清NSE和S100β為目前臨床上評估腦損傷比較具有敏感性的生化學檢測指標[20]。

右美托咪定的抗炎作用是通過激活突觸后受體抑制交感神經活性，間接提高副交感神經張力，激活膽堿能抗炎通路來發揮作用的。研究證實，右美托咪定可以通過調節免疫細胞功能，改善機體的免疫反應[21,22]，減輕炎癥和氧化應激反應，減輕器官缺血再灌注損傷。大量研究證實，右美托咪定可以減輕顱腦損傷和神經外科手術時造成的局部腦損傷導致的炎性反應，保護腦功能。本研究結果顯示，2組患者術后24 h 內血清TNF-α、IL-6、NSE和S100β水平均較術前明顯升高(P<0.05)。說明顱內動脈瘤介入栓塞術患者圍術期會發生不同程度的炎性反應和腦損傷。但2組比較，D組各時間點的血清TNF-α和IL-6水平均較C組明顯降低(P<0.05)。說明右美托咪定抑制了顱內動脈瘤栓塞術導致的血清炎性因子的產生和釋放。D組各時間點的血清NSE和S100β水平均較C組明顯降低(P<0.05)，說明右美托咪定可以通過降低顱內動脈瘤栓塞術患者術后血清炎性因子的水平減輕腦缺血再灌注損傷，起到腦保護作用。另外右美托咪定可能還可以通過其良好的鎮靜鎮痛作用降低腦氧代謝率，穩定顱內壓，減輕腦組織局部應激反應，發揮保護腦功能的作用[23,24]。

綜上所述，給予1 μg/kg的右美托咪定負荷量，隨后以0.4 μg·kg-1·h-1的速率持續輸注，可以預防顱內動脈瘤患者全麻插管時的交感神經反應，使患者血流動力學更穩定，同時可以降低顱內動脈瘤栓塞術患者術后血清炎性因子的水平，減輕腦缺血再灌注損傷，發揮腦保護作用。