進展性缺血性腦卒中患者血糖、C-反應蛋白變化特點及與預后的相關性

陳欣 馬赟英 尹少華 趙雪麗 劉險峰

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是臨床常見的由于腦動脈閉塞缺血導致的相應腦組織缺血缺氧壞死，并伴隨神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞等損傷，是最常見的腦卒中類型，患者多就診于急診神經內科，好發于中老年人群，尤其是患有高血糖、高血脂、高血壓等疾病人群，發病率較高，至2017年，中國AIS患病率已高達1 981/10萬[1]。研究指出，高達43%的AIS患者發病后6 h～1周神經功能缺損會進行性加重或經治療病情無好轉反而加重，常以頸內動脈和大腦中動脈閉塞為主，稱其為進展性缺血性腦卒中(progressive ischemicstroke，PIS)[2]。且有研究顯示，由于PIS常伴有腦組織、神經功能損害加重，其致殘率、致死率高，致殘率高達80%，致死率高達70%，還可反復發作[3]。臨床上，AIS常表現為突發眩暈、復視、肢體麻木等，PIS則表現為該類癥狀加重，可出現偏癱、偏盲、失語、感覺障礙、意識障礙甚至生命危險，嚴重影響患者的生活質量[4]。目前，PIS的治療極為棘手，以抗凝、溶栓最為常見，療效并不顯著。因此，PIS的早期有效診斷，對阻礙疾病進一步發展，減輕腦損傷，降低PIS致殘致死率具有重要意義。以往，臨床常應用腦血管造影、CT/MRI等技術以早期發現并阻止PIS進展，但其滯后性較高[5]。因此，臨床致力于尋求早期阻止PIS進展以提高其預后的新方向。研究指出，PIS的發病原因包括血管因素和非血管因素，其由二者共同作用所致，血管因素中以動脈粥樣硬化為主，可致患者管腔狹窄、斑塊破裂，可控性較低，而非血管因素如高血糖、高血脂、精神因素屬于短期可控因素[6]。基于此，尋找PIS的可控危險因素并對其進行早期積極有效干預成為臨床預防PIS進展的新方向，且研究發現，患者的血糖水平、炎性反應等危險因素與PIS發生有著密切關系[7]。基于此，本研究通過分析PIS的血糖、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)變化特點及其與預后的相關性，旨在為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2019年1月收治的AIS患者180例，根據發病后6 h～1周美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分分為PIS組(NIHSS評分≥2分，100例)和非PIS組(NIHSS評分<2分，80例)。PIS組：男69例，女31例；年齡46～71歲，平均年齡(54.9±13.8)歲；病程1～72 h，平均(40.21±10.02)h；平均體重指數(25.67±3.86)kg/m2；病變部位：基底核56例，其他部位44例；合并癥：高血壓82例，冠心病19例。非PIS組：男56例，女24例；年齡47～70歲，平均年齡(55.1±12.9)歲；病程1～72 h，平均(38.79±11.27)h；平均體重指數(25.53±3.82)kg/m2；病變部位：基底核47例，其他部位33例；合并癥：高血壓65例，冠心病15例。2組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。同時對PIS組隨訪90 d并對其進行改良Rankin評分(mRS)評分，其中≤2分者44例作為轉歸良好組，>2分者56例為轉歸不良組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①AIS患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[8]中相關的診斷標準：急性起病；局灶神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木、語言障礙等)，少數為全面神經功能缺損；影像學出現責任病灶或癥狀/體征持續>24 h；排除非血管性病因；腦CT/MRI排除腦出血。②PIS診斷[9]：應用美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分，由神經內科醫師對患者入院時、發病6 h、1～7 d共9次進行評分。發病6 h～7 d評分較入院時增加≥2分，診斷為PIS。③均經顱腦CT/MRI等影像學技術證實；④均為首次確診，尚未接受過任何關于PIS的治療；⑤均獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①合并出血性腦血管疾病；②合并嚴重基礎器官器質性疾病；③合并精神障礙、認知障礙等；④合并心源性、發病原因不清的腦卒中疾病。

1.3 方法 入院后，次日清晨空腹抽取患者肘靜脈血4 ml送檢，靜置30 min，以3 000 r/min速度離心10 min，取上層血清液，分別注于2個試管中，血糖儀(凱思普科技有限責任公司)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，LMK-12血脂自動檢測儀(深圳簡意興塑膠模具制品有限公司)檢測PIS組總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、纖維蛋白原、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、CRP水平，記錄PIS組一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥等。

1.4 觀察指標與評價標準

1.4.1 主要觀察指標：①FPG、CRP水平變化：根據其發病后6 h～1周NIHSS評分[10]將分為PIS組、非PIS組，比較2組的血糖、CRP、血糖水平分布比例比較，血糖水平分布包括：FPG<6.1 mmol/L、6.1 mrnol/L≤FPG<7.0 mmoL/L、FPG≥7.0 mmol/L。②多因素分析：采用Logistic回歸分析FPG、年齡、HbA1c、CRP、高脂血癥與PIS預后的相關性：FPG：指在隔夜空腹即至少8～10 h未進任何食物，飲水除外后，早餐前檢測的血糖值；HbA1c：指和葡萄糖結合的血紅蛋白占全部血紅蛋白的比例。

1.4.2 次要觀察指標：單因素分析：采用改良Rankin評分(mRS)評分[11]對PIS組分組，包括轉歸良好組、轉歸不良組，比較2組一般資料，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥比例、TC、TG、HDL、LDL、FPG、HbA1c、纖維蛋白原、同型半胱氨酸(Hcy)、CRP水平，并進行單因素分析。

2 結果

2.1 PIS組、非PIS組的CRP、血糖水平、血糖水平分布比例比較 非PIS組CRP、FPG水平明顯低于PIS組，PIS組的FPG<6.1 mmol/L、6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmoL/L、FPG≥7.0 mmol/L的分布比例分別38.00%、14.00%、48.00%，非PIS組分別為63.75%、16.25%、20.00%，2組差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 PIS組、非PIS組的CRP、血糖水平、血糖水平分布比例比較 例(%)

2.2 轉歸良好組、轉歸不良組的一般資料比較 2組的性別、吸煙、飲酒、高血壓、TC、TG、HDL、LDL、纖維蛋白原、Hcy水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，轉歸不良組年齡、高脂血癥比例、FPG水平、HbA1c、CRP明顯高于轉歸良好組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 轉歸良好組、轉歸不良組的一般資料比較

2.3 Logistic回歸分析PIS預后的危險因素 根據表2，將年齡、高脂血癥、FPG、HbA1c、CRP作為自變量納入Logistic多因素回歸分析，以PIS預后轉歸不良作為因變量，回歸分析顯示FPG、年齡、高脂血癥、CRP是PIS的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸分析PIS預后的危險因素

3 討論

近年來，隨著人口老齡化的加劇及生活水平的提高，PIS的發病率越來越高。且早有研究指出，提高PIS預后的關鍵在于早期控制其危險因素，因此，臨床一直致力于探究PIS的危險因素并分析其與PIS預后的相關性，但目前國內外研究常局限于AIS進展為PIS的危險因素的研究，對于已經進展為PIS的預后不良的危險因素研究較少[12]。

有報道指出，PIS患者多伴有血糖增高，且以血糖水平≥7 mmol/L為主，兩者密切相關，且血糖水平越高的AIS患者，其進展為PIS的可能性越高[13]。血糖水平增高不僅可使AIS患者全身微小血管發生病變，還可累及全身大、中血管，同時還包括腦血管，而腦血管耐受性更差，更容易發生神經功能損傷，導致病情加重，極易進展至PIS[14]。本研究中，PIS組血糖水平明顯高于非PIS組，證實血糖水平增高是AIS及PIS的危險因素，同時PIS組、非PIS組2組的血糖水平分布比例特點有明顯統計學差異，PIS組以FPG≥7.0 mmol/L為主，而非PIS組以FPG<7.0 mmol/L為主，進一步證實PIS患者血糖水平普遍增高。基于此，本研究進一步探討血糖水平與PIS預后的相關性，旨在為PIS預后的改善提供指導。

研究指出，血糖水平增高可能與PIS發生發展有關，是PIS預后不良的危險因素[15]。動脈動脈粥樣硬化是PIS形成的基礎，PIS患者多伴有腦大動脈中重度狹窄，在該狀況下，其遠端血流減少，腦灌注壓下降，此時相應腦組織若側支循環也不良，則發生梗死，相應病變大血管則發生血栓，同時，粥樣斑塊也可脫落，加重狹窄及一系列病情進展。而血糖水平增高本身是動脈粥樣硬化的主要原因，其可損傷血管內皮細胞、破壞微循環，相繼引發小血管、大血管及微血管病變；其次，若在PIS疾病基礎上，血糖水平控制不佳，高血糖還可從以下途徑降低PIS預后質量，造成PIS預后不良[16,17]：(1)血管內皮細胞間黏附分子(ICAM-1)、血清可溶性ICAM-1增多，在PIS廣泛腦血管病變狹窄基礎上進一步損傷加重，反之進一步促進該ICAM-1、可溶性ICAM-1表達，形成惡性循環，最終惡化預后；(2)脂質氧化加重、自由基形成增多，導致PIS血管壁損傷加重，同時，抑制NO生成，舒張作用減弱，導致PIS腦損害加重；(3)糖酵解加重，產生大量乳酸，PIS基礎上腦組織酸中毒、腦細胞水腫，腦梗死范圍增大，轉成或加重不可逆損傷；(4)纖溶系統活性降低，血栓梗死加重，PIS病情加重；(5)胰島素功能低下，腦細胞攝取葡萄糖量減少，游離脂肪酸增多，由此內皮依賴性血管舒張功能被破壞，PIS腦損害加重；(6)使得興奮性氨基酸活性增高，過度激活鈣通道，細胞內線粒體受損，PIS基礎上，腦神經元壞死、細胞死亡，腦損傷隨之加重。因此，本研究結果顯示，轉歸不良組FPG水平明顯高于轉歸良好組，且Logistic回歸分析顯示，FPG是PIS預后不良的獨立危險因素。說明及時控制血糖可降低PIS預后不良的危險性，具有重要指導意義。

多項研究顯示，動脈粥樣硬化的形成、加劇與年齡密切相關，年齡越高，動脈粥樣硬化、狹窄更嚴重，年齡已成為其確定相關因素[18,19]。張前燕等[20]研究指出，年齡是PIS預后不良的獨立危險因素。高齡患者本身全身大小動脈病變、狹窄，在此基礎上發生PIS，血管病變加重明顯，往往年齡越大，其預后質量越差，本研究回歸分析顯示年齡是PIS的獨立危險因素,與上述研究結果一致，提示年齡較大的PIS患者危險性更高，應得到臨床更多關注及預防。Lihong等[21]在分析PIS預后影響因素的研究中，僅單因素分析顯示年齡與PIS預后具相關性，這與本研究結果一致，但其并未把年齡納入PIS預后影響因素的Logistic回歸分析，忽略了年齡與PIS預后的獨立相關性。

高脂血癥與PIS發生發展密切相關，是PIS預后不良危險因素。有研究指出，機體血脂代謝異常可引發腦梗死，機體低密度脂蛋白增多，其可在腦血管內壁上積聚，從而形成動脈內膜粥樣硬化斑塊，造成管腔狹窄，而高脂血癥患者高密度脂蛋白水平多降低，因高密度脂蛋白可抵抗動脈粥樣硬化[22]。相關數據顯示，合并高脂血癥的PIS患者預后不良率約為不合并高脂血癥PIS患者的1.5倍[23]。本研究結果顯示，轉歸不良組高脂血癥比例明顯高于轉歸良好組，且Logistic回歸分析顯示，高脂血癥是PIS預后不良的獨立危險因素，說明高脂血癥與PIS預后不良有明顯相關性，提示臨床應對合并高脂血癥的PIS患者多加關注及干預，以改善其預后。究其原因：PIS患者合并高脂血癥可致腦動脈內膜過多血脂沉積于管壁，誘發硬化斑塊，導致管腔狹窄、血栓堵塞血管，加重腦梗死，PIS預后不良[24]。

研究指出CRP參與機體免疫反應、炎性反應、動脈粥樣硬化損傷等，是炎性反應、動脈硬化損傷的標志物之一，血清CRP水平越高，動脈粥樣硬化程度越重[25]。鄧小瑩等[26]研究指出，血清CRP水平增高提示PIS預后不良。CRP是肝臟正五聚蛋白衍生物，其具有半衰期長、穩定性好、靈敏度高等特點，用于預測腦血管事件發生發展具有重要意義[27]。本研究結果顯示，非PIS組CRP水平明顯低于PIS組，說明PIS發生伴隨著血清CRP增高，且研究結果還顯示，轉歸不良CRP水平明顯高于轉歸良好組，且Logistic回歸分析顯示，CRP是PIS預后不良的獨立危險因素，提示臨床對PIS患者進行血清CRP監測并及時干預，助于改善預后。分析其原因：PIS本質是一種類型特殊的進展性腦損傷，一旦發病，機體可出現急性相反應，炎性反應程度與大腦梗死區半暗帶惡化程度密切相關，炎性反應程度越深，PIS病情越重，血清CRP水平越高；此外，機體血清CRP水平增高可通過影響組織凝血因子水平而影響凝血機制，而凝血因子的激活可使PIS病情加重[28,29]。馮曉靜等[30]研究指出，PIS發生發展與炎性反應密切相關，這與本研究結果一致，但本研究分析了具體炎性因子與PIS預后相關性，用于臨床指導更具針對性，此為本研究優勢所在。

本研究的優勢在于探討了血糖水平的變化特點及其與PIS預后的相關性，為PIS預后的改善提供了精確的指導，然而不足之處在于未選擇健康對照組進行血糖水平比較，缺乏全面性。

綜上所述，PIS的血糖水平以高血糖為主，且血糖水平與PIS預后有明顯相關性，FPG、年齡、高脂血癥是PIS預后不良的獨立危險因素，早期監測血糖對PIS治療具有指導意義，值得在臨床推廣。