不同分割模式調(diào)強(qiáng)放療治療EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦部寡轉(zhuǎn)移療效的研究

趙悅 謝赟 王洪兵 魏冬冬 任佳佳 寇曉雪

非小細(xì)胞肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，同時(shí)也是導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移最常見的惡性腫瘤，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時(shí)間僅1～2個(gè)月[1]。盡管隨著系統(tǒng)治療的進(jìn)步，非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間得到提高，但是腦轉(zhuǎn)移仍然是生活質(zhì)量下降和死亡的主要原因。既往非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移推薦以放療為主的局部治療模式，但是由于生存獲益有限及不良反應(yīng)等情況受到一定質(zhì)疑，隨著靶向藥物的應(yīng)用及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)治療模式逐漸被推崇。研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變陽性是非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]。尤其是EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，靶向治療被認(rèn)為具備一定的優(yōu)勢(shì)[2]。然而，對(duì)于有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，局部治療手段(包括手術(shù)和放療)仍然不可替代。因此，將系統(tǒng)治療與局部治療相結(jié)合被認(rèn)為是能夠提高患者總生存的一種新型治療模式[3]。對(duì)于有癥狀的腦轉(zhuǎn)移而顱外病灶穩(wěn)定的患者，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療。目前指南建議的非小細(xì)胞肺癌腦部寡轉(zhuǎn)移(1～3個(gè))可采用的治療方案包括：(1)手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤；(2)立體定向放射治療(SRT)；(3)SRT聯(lián)合全腦放療(WBRT)。但是由于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者一般生存期短，且身體狀態(tài)欠佳，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤需要慎重考慮。因此立體定向放射治療(stereotactic radiation therapy,SRT)成為患者及臨床醫(yī)生更多選擇的治療模式，SRT在腦轉(zhuǎn)移的治療包括：立體定向放射外科(SRS)、分次立體定向放射治療(FSRT)和大分割立體定向放射治療(HSRT)，其中SRS為單次劑量或2～5分次的SRT。全國共有1 400余家具有放療設(shè)備的醫(yī)院，然而真正能夠擁有SRT設(shè)備的單位僅200家左右，由于放療設(shè)備技術(shù)所限，大多數(shù)醫(yī)院尚不具備開展SRT的條件，因此如何利用現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供更好的治療，是一個(gè)需要討論的問題，既往應(yīng)用較多的是常規(guī)分割模式，但常規(guī)分割模式存在治療周期長，療效欠佳的不足。給予大分割放療，可以在提高療效的基礎(chǔ)上同時(shí)縮短治療周期，為患者提供更好的治療耐受性。本研究通過對(duì)EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦部寡轉(zhuǎn)移患者給予不同劑量分割模式的調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)治療，探討最佳的大分割治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析滄州市中心醫(yī)院2017年1月至2019年6月收治的EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦部寡轉(zhuǎn)移(1～3個(gè))患者87例，其中男40例，女47例；年齡28～80歲；肺腺癌83例，腺鱗癌3例，鱗癌1例。均經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)EGFR突變陽性，MRI證實(shí)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶為1～3個(gè)，病變<3 cm，32例患者為酪氨酸激酶(TKI)治療起始聯(lián)合局部放療，TKI治療進(jìn)展后聯(lián)合放療55例。

1.2 治療方法 患者均以核磁為參考進(jìn)行靶區(qū)勾畫，將肉眼可見病灶定義為GTV，GTV外放0.5 cm作為PTV，根據(jù)處方劑量分別給予60 Gy/30F(A組)23例，60 Gy/20F(B組)28例，60 Gy/15F(C組)36例三種分割方式，應(yīng)用瓦里安和醫(yī)科達(dá)直線加速器進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，95%處方劑量包全PTV。患者放療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行MRI檢查，評(píng)價(jià)療效，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行隨訪。

1.3 治療效果及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及病變進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放療不良反應(yīng)。術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月分別對(duì)2組患者行簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)估，從而評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙發(fā)生情況。通過磁共振灌注成像及波普分析判斷放射性腦損傷的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者近期療效評(píng)價(jià) 87例患者，放療1個(gè)月后復(fù)查MRI，其中C組與A組相比，CR與RR明顯高于A組(P=0.047,0.013)，C組的CR與RR高于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組均對(duì)腦部轉(zhuǎn)移瘤具有較好的疾病控制，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者治療效果比較 例(%)

2.2 3組患者遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 患者3個(gè)月生存率(91.3%、100%、97.2%)比較，3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；患者6個(gè)月生存率(78.3%、82.1%、91.7%)比較，C組高于B組和A組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；患者1年生存率(56.5%、64.3%和80.6%)比較，C組高于B組和A組，且C組與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。見表2。

表2 3組患者生存率比較 例(%)

2.3 3組患者近期不良反應(yīng)情況比較 3組間皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況，C組高于A、B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3組均未見≥3度不良反應(yīng)發(fā)生。見表3。

表3 3組患者2度以上不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

2.4 3組患者認(rèn)知障礙發(fā)生情況比較 3組間認(rèn)知障礙存在差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者認(rèn)知障礙發(fā)生情況比較 例(%)

2.5 3組患者放射性腦損傷情況比較 3組均存在放射性腦損傷的發(fā)生的情況，主要通過磁共振灌注成像及波普分析與腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行區(qū)分，其中3個(gè)月放射性腦損傷發(fā)生率A組、B組和C組分別為17.4%，21.4%，25.0%，6個(gè)月放射性腦損傷發(fā)生率分別為26.1%，28.6%，33.3%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者放射性腦損傷發(fā)生情況比較 例(%)

3 討論

肺癌是目前最多見的惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率均逐年上升。中晚期非小細(xì)胞肺癌由于發(fā)現(xiàn)晚，抗腫瘤治療有效率低，僅為20%～40%，導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要因素是局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。統(tǒng)計(jì)顯示，55%肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這其中約25%的非小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生腦轉(zhuǎn)移[5]。非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后對(duì)患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響。

EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，是一種跨膜蛋白，是表皮生長因子受體家族第1個(gè)成員。EGFR基因位于第7號(hào)染色體短臂上，有28個(gè)外顯子。其中EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變主要發(fā)生在18～21外顯子，其中19和21號(hào)外顯子突變更為重要，尤其是19外顯子突變陽性，預(yù)示服用分子靶向藥療效較好。EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率非常高，既往全腦放療被認(rèn)為是治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的基本治療模式，能夠增加患者的局控率和生存時(shí)間，然而單純?nèi)X放療只能延長患者中位總生存期(OS)3～6個(gè)月[4,5]。EGFR-TKI的出現(xiàn)改變了傳統(tǒng)的治療模式，極大提高了腦轉(zhuǎn)移患者的局控率，尤其是三代藥物奧西替尼，在腦轉(zhuǎn)移的治療中更是表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)[6-8]。然而，盡管如此，在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，放療仍然無法替代，尤其是在有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者中，放療應(yīng)該早期介入。盡管在一些多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者中，有些專家依然會(huì)推薦SRS，然而配對(duì)分析顯示，腦轉(zhuǎn)移灶在>3個(gè)非小細(xì)胞肺癌患者中，SRS并沒有表現(xiàn)出優(yōu)于全腦放療的效果[9,10]。而對(duì)于1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者，不同學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，有學(xué)者對(duì)1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者給與全腦放療加局部推量放療，結(jié)果顯示與全腦放療加SRS相比，該治療模式對(duì)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響并未提高[11]。對(duì)于未行TKI治療的患者中，全腦放療加局部推量放療較單獨(dú)全腦放療能夠明顯提高局控率，然而在給與TKI治療的患者中，這種優(yōu)勢(shì)并沒有體現(xiàn)[12]。一項(xiàng)大型III期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者，SRS后加全腦放療并沒有帶來生存獲益，因此，在這類患者中建議省略全腦放療[13,14]。可見，在1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌患者，局部控制較全腦照射更加重要。近來，有學(xué)者對(duì)EGFR敏感突變陽性腦部寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKI聯(lián)合SRS的治療模式進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示該治療模式具有更好的OS獲益及更低的不良反應(yīng)，安全性良好[15]。由于放療設(shè)備及技術(shù)所限，在基層醫(yī)院中，SRS尚不可及，因此，F(xiàn)SRT與EGFR-TKI聯(lián)合可能是一種更為可行的治療模式。有研究顯示FSRT與SRS相比療效相當(dāng)，但是不良反應(yīng)更小，盡管該研究FSRT主要用于大病變或臨近重要結(jié)構(gòu)的病變[16,17]。對(duì)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移通過以BED為基礎(chǔ)的FSRT治療是一種可行的治療策略[18-20]。全腦放療在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者中發(fā)揮一定的作用，在一定程度上延長了患者的生存時(shí)間，但是由于照射范圍較大，對(duì)腦組織存在一定的損傷，尤其是海馬的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患者認(rèn)知功能的下降，而SRT技術(shù)的應(yīng)用在提高局部劑量的同時(shí)減少了照射范圍，對(duì)海馬的影響相對(duì)降低，局部劑量的提升客觀上提高了療效，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致放射性腦損傷的增加。因此，如何在提高療效的同時(shí)，保證不良反應(yīng)的可耐受性，讓患者達(dá)到最大的獲益是至關(guān)重要的[21-25]。盡管一些患者因局部放療劑量的提高取得了更好的腫瘤控制，但是放射性腦損傷的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的降低，從而抵消獲益。目前放射性腦損傷的治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素，神經(jīng)保護(hù)劑，自由基清除劑，貝伐珠單抗。盡管臨床表現(xiàn)出一定的療效，但是大多只能減輕癥狀，難以完全逆轉(zhuǎn)放射性腦損傷的發(fā)生[26-28]。研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉在海馬的保護(hù)以及放射性腦損傷的保護(hù)方面能夠發(fā)揮一定的療效，但是目前的數(shù)據(jù)還是局限于小樣本，仍需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)，從而在提高療效的同時(shí)最大限度的減少不良反應(yīng)的發(fā)生[29]。

本研究通過對(duì)不同分割模式調(diào)強(qiáng)放療治療EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦部寡轉(zhuǎn)移(1～3個(gè))臨床療效進(jìn)行觀察，以期獲得與EGFR-TKI聯(lián)合放療的最佳分割模式。結(jié)果顯示60 Gy/15F的分割模式在CR率及RR率上更具優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在1年生存率上同樣具有優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)可以耐受。同時(shí)盡管該劑量分割模式在認(rèn)知功能障礙及放射性腦損傷方面發(fā)生比例略高，但與其他2組相比不具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管SRT技術(shù)在寡轉(zhuǎn)移患者中發(fā)揮了較好的療效，但是由于設(shè)備的可及性存在差異，在不具備SRT設(shè)備技術(shù)的醫(yī)療結(jié)構(gòu)，采取60 Gy/15F的大分割放療模式，可能對(duì)肺癌寡轉(zhuǎn)移患者是一個(gè)較好的治療選擇。