母血甲胎蛋白結合彩色多普勒超聲對孕期胎兒神經管畸形的篩查價值

王永棟 王瑩 張曉艷 張素蕊 魏娜 胡云肖 李躍晨 趙輝

胎兒時期的中樞神經系統(tǒng)是神經管，開始發(fā)育于胚胎第2周，在第3周左右時，神經褶皺兩側開始向中央互相靠近，形成一條管道，該管道被稱為神經管,第4周左右，神經管的前孔和后孔陸續(xù)關閉[1]。中樞神經管將來會發(fā)育成腦、脊髓等重要器官，如果中樞神經管未能發(fā)育正常，新生兒的腦和脊髓可能出現(xiàn)缺陷，嚴重影響幼兒生長發(fā)育，因此，預防神經管畸形的發(fā)生重在產前診斷，檢測方法包括羊水穿刺、絨毛活檢、胎兒血液分析、胎兒肝臟活檢等侵入性檢查和彩色多普勒超聲、核磁共振、母親血液生化檢測等其他檢測方法[2]。侵入性檢查往往對孕婦造成一定傷害，特別是在疾病無法確診時，侵入性檢查容易導致醫(yī)患糾紛，因此臨床使用超聲、核磁共振等方法檢測。本文探討母血甲胎蛋白結合彩色多普勒超聲用于孕期胎兒神經管畸形篩查的價值，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2018年3月我院的收治10～20周孕婦650例為研究對象，年齡20～37歲，平均年齡(24.35±3.90)歲；平均孕周(17.26±2.3)周。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①孕婦均自然妊娠，且為單胎；②經過醫(yī)院倫理委員會批準并自己愿意配合檢查的患者。

1.2.2 排除標準：①孕婦患有肝膽疾病；②糖尿病孕婦；③卵巢囊腫的孕婦。

1.3 方法 所有孕婦進行甲胎蛋白和彩色多普勒超聲檢測。由專人負責孕婦的醫(yī)療記錄、電話、病歷等資料，跟蹤產婦和胎兒的妊娠結局。

1.3.1 甲胎蛋白檢測：抽取孕婦靜脈血3 ml，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測孕婦血清甲胎蛋白，嚴格按照試劑盒檢測步驟，高危截斷值以甲胎蛋白>2.5 MoM為標準，輸入計算機各項指標，包括甲胎蛋白值、年齡、體重、孕周，通過專用計算機軟件計算神經管畸形的危險系數[3,4]。

1.3.2 彩色多普勒超聲檢測：采用超聲波檢查，特別是甲胎蛋白檢查診斷為高危風險的孕婦更應該定期檢查彩色多普勒超聲。孕婦采取仰臥位，將腹部暴露，然后涂抹耦合劑，縱向、橫向和斜向剖面掃描,檢查胎兒的逐個器官，重點觀察易出現(xiàn)畸形的部位。以胎兒頭為出發(fā)點，尋找脊柱，顯示所有的脊柱(從枕骨大孔到骶尾部的形狀)，檢查胎兒內臟器官的發(fā)育情況和內部結構，觀察胎兒的肢體運動和羊水、胎盤等，特別關注羊水過多或過少孕婦的胎兒情況。如若孕婦孕周過短，可于孕中期進行超聲檢查。檢查出的高危胎兒，采取羊水細胞培養(yǎng)法分析胎兒的染色體核型，若確診為神經管畸形，應盡快進行引產[5,6]。

2 結果

2.1 甲胎蛋白檢查情況 650例孕婦中，甲胎蛋白檢查顯示高危孕婦20例(3.08%)，經彩色多普勒超聲檢查陽性者23例(3.54%)；高危產婦中超聲檢查陽性17例(85.0%,17/20)低危產婦超聲檢查陽性6例(0.95%，6/630)，高危產婦神經管畸形陽性率高于低危產婦，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 甲胎蛋白檢查情況 n=650，例

2.2 超聲檢查情況 650例孕婦經彩色多普勒超聲檢查胎兒畸形23例，其中無腦兒10例，腦積水7例，腦膜膨出3例，脊椎裂3例。引產后尸檢均得到證實。見表2。

表2 超聲檢查情況 n=23

2.3 隨訪 隨訪所有孕婦，23例超聲檢查陽性孕婦均進行了引產，其余產婦足月分娩，胎兒體格檢查正常。

2.4 聯(lián)合診斷靈敏度、特異度 以MRI診斷結果作為金標準，母血甲胎蛋白聯(lián)合彩色多普勒超聲診斷的靈敏度、特異度發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度分別為86.96%，61.72%。見表3。

表3 聯(lián)合診斷靈敏度、特異度 例

2.5 典型病例超聲診斷圖像情況 神經管畸形胎兒典型圖像特征。見圖1、2。

3 討論

神經管畸形是最常見類型的胎兒神經系統(tǒng)畸形，胎兒神經管關閉后，受不利因素或基因的影響，神經管關閉不良便會導致畸形，常見的類型有腦積水、脊椎裂、無腦兒、腦脊膜膨出等[7]。目前，檢查胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育異常一般采用胎兒超聲和核磁共振等不侵入人體的檢測方法，生物化學與胎兒組織分析常采用母體血液生化指標檢測、胚胎細胞分析等。超聲檢查具有非侵入性、簡單、精度高的優(yōu)點，當先產前診斷神經系統(tǒng)異常最常用此種方法[8,9]。

甲胎蛋白是與腫瘤相關的胎兒特異性糖蛋白，妊娠期間，甲胎蛋白主要合成在胎兒肝臟和卵黃囊內，除此之外，胃腸道、絨毛也可產生甲胎蛋白[10]。胚胎發(fā)育的第6周左右，采用雙向分散法即可測定甲胎蛋白，含量在第13周左右最高，第16周后甲胎蛋白濃度迅速下降，白蛋白濃度上升，在妊娠30周左右達到高峰，之后逐漸下降[11,12]。出生后甲胎蛋白在血漿濃度約為40 mg/L，為峰值的1%，1歲時<30 μmg/L。當胎兒上皮完全完整時，少量甲胎蛋白通過胎兒腎臟的尿液進入羊水，通過胎盤和羊膜進入母體血液循環(huán)。畸形胎兒神經管缺陷或內臟暴露，被覆上皮缺損，大腦、脊髓或腹部內臟完整性被破壞，可以使胎兒的腦脊液和血漿進入到羊水，羊水甲胎蛋白的一部分進入母體血液循環(huán)，導致孕婦血清和羊水中甲胎蛋白濃度顯著增加。因此，妊娠中期孕婦血清甲胎蛋白水平的升高提示胎兒可能出現(xiàn)神經管畸形或其他異常[13,14]。目前，甲胎蛋白已廣泛應用于產科臨床，作為胎兒開放神經管篩查的標志物。妊娠16～18周時，85%的脊柱裂和無腦畸形胎兒的母體患者血漿甲胎蛋白升高，一些其他情況如死胎、畸胎瘤等也會增加羊水中的甲胎蛋白，因此必須與其他臨床檢查相結合，避免假陽性的出現(xiàn)[15-17]。

本研究650例孕婦中，甲胎蛋白檢查顯示高危孕婦20例(3.08%)，經彩色多普勒超聲檢查陽性者23例(3.54%)，高危產婦中超聲檢查陽性17例，陽性率85%,低危產婦超聲檢查陽性6例，陽性率0.95%，高危產婦神經管畸形陽性率高于低危產婦(P<0.05)，提示甲胎蛋白檢測可在一定程度上判斷胎兒神經管畸形的發(fā)生。甲胎蛋白形成主要是在胎兒肝臟和卵黃囊,是胎兒特異蛋白質,通過尿液進入羊水再進入母體,如果胎兒神經管缺陷，母親血液甲胎蛋白水平會顯著上升[18]。因此，通過檢查孕婦血清甲胎蛋白可以篩查胎兒神經管畸形，但甲胎蛋白水平與孕周有關，所以孕婦孕周必須清楚，如果孕婦不記得上次月經時間，可通過B超測定孕周。因此，母體血清學檢查是產前篩查胎兒神經管畸形的有效方法，經濟、簡便、無創(chuàng)。

胎兒神經管畸形與多種原因有關，神經管從胚胎第3周開始形成，發(fā)展成為整個中樞神經系統(tǒng)。隨著胎齡的增加，胎兒逐漸成形，腦膜膨出通常表現(xiàn)為一種顱缺損，純液體或腦組織突出。脊柱裂和脊膜膨出常見于腰骶段，超聲表現(xiàn)為24周前小腦髓池變窄并出現(xiàn)香蕉征、檸檬頭及梗阻性腦積水，24周后小腦髓池顯示不清，檸檬頭逐漸消失，常伴有腦室擴張的改變[19]。本研究超聲檢查顯示，650例孕婦經彩色多普勒超聲檢查胎兒畸形23例，其中無腦兒10例，腦積水7例，腦膜膨出3例，脊椎裂3例。引產后尸檢均得到證實。因此，妊娠早期和中期通過腹部超聲或陰道超聲可以有效診斷神經管畸形，準確性較高。超聲的敏感性和特異性都比較高，但可能漏診早期妊娠的神經管畸形和隱性脊椎裂，而血清學指標可以檢出，因此，即使超聲波檢查沒有發(fā)現(xiàn)異常，盡可能再做一次產婦血清檢查，若有甲胎蛋白濃度異常，應定期復查B超，特別是高危產婦[20]。

綜上所述，母血甲胎蛋白結合彩色多普勒超聲可顯著提高孕期胎兒神經管畸形檢出的準確率，避免有神經管畸形的胎兒出生，而且具有較高的安全性，值得在臨床推廣。