烏司他丁對膿毒癥患兒血清炎癥因子的影響

馬張杰

膿毒癥是兒科常見的危重癥之一，臨床表現多樣，累及多部位，如不采取及時有效治療，病情迅速惡化，導致多系統或器官的功能障礙，危及生命。臨床對膿毒癥患兒的急救措施較多，包括液體復蘇、抗生素、早期血液凈化等，均取得了一定的療效[1]。目前膿毒癥的病變機制較多，已明確涉及全身炎癥網絡反應，某些標志物，如血清髓樣細胞觸發受體-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）含量與膿毒癥患兒的病情及臟器損害呈正相關，能敏感并特異的反應膿毒癥嚴重程度，有助于病情監測及評價療效[2]。另外，膿毒癥與小兒機體免疫功能關系密切，膿毒癥在免疫功能低下的患兒中多見，除了傳統的CD4+、CD8+指標以外，證實CD64是評估膿毒癥的一個新指標[3]。有學者根據膿毒癥的炎癥機制，通過影響全身炎癥反應的多環節，達到抑制炎癥治療膿毒癥的目的。烏司他丁在抗炎、臟器保護、改善微循環等方面發揮重要作用，同時還具有免疫調節機制，據報道[4]烏司他丁能夠減輕膿毒癥患者全身炎性反應，降低28 d病死率，適用于膿毒癥的搶救治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2012年4月—2016年7月，選擇本院ICU收治的膿毒癥患兒，共計70例可進行療效評價，男性41例，女性29例，年齡6～13歲，病因：重癥肺炎26例，敗血癥15例，手足口病11例，腦炎9例，感染性腹瀉5例，扁桃體炎4例。根據患兒治療方案不同分為兩組，各35例，經統計分析，兩組資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），均衡性良好，本項目經院內倫理委員會批準，見表1。

表1 （續）

表1 兩組患兒基本資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合小兒膿毒癥的診斷標準[5]，性別不限，能耐受治療。（2）已明確治療內容，患兒家屬或其監護人簽訂治療同意書。

1.2.2 排除標準 （1）先天遺傳性疾病，癲癇。（2）凝血障礙、血小板降低，血液系統疾病。（3）發育障礙、精神發育遲滯者。（4）入院2周前曾采用糖皮質激素、血管活性藥物。（5）中斷治療及失隨訪病例。

1.3 方法

患兒入院后立即確定治療方案，1級護理，控制原發疾病，保護重要臟器。對照組采用膿毒癥集束化治療，確定感染，積極抗生素治療、液體復蘇、機械通氣、營養支持、血管活性藥物，配合退熱、降溫等對癥治療，常規監測生命體征，包括呼吸、血壓、心率等，觀察神情、面色及精神狀態變化，檢測血尿、肝腎功能及電解質，保證水、電解質及酸堿平衡。觀察組在此基礎上采用烏司他丁治療，注射用烏司他丁（廠家：廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H19990134，規格：10萬U/支）2萬U/kg+生理鹽水20 mL制成稀釋液，采用微量注射泵靜脈注入，持續約1 h完畢，2次/d，早晚各1次，持續治療7 d，密切觀察病情。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 記錄患兒臨床癥狀體征、生命體征和生化指標改善情況，標準如下，基本痊愈：臨床癥狀、體征基本恢復正常，生命體征平穩，生化指標恢復。顯效：臨床癥狀、體征顯著緩解，生命體征接近正常，生化指標改善。有效：臨床癥狀、體征顯著好轉，生命體征較為穩定，生化指標改善。無效：上述臨床癥狀、體征及生化指標無改善，或加重死亡。將基本痊愈、顯效、有效之和計為總有效例數[5]。

1.4.2 生化指標 治療前后采血液標本，為空腹肘靜脈3 mL，靜置10 min，在離心機下離心，移液器分離及分裝，及時送檢檢驗科，避免反復融凍。（1）T淋巴細胞亞群：采用流式細胞儀測定血清CD4+、CD8+、CD64+含量，儀器為Beckman CytoFLEX FCM貝克曼流式細胞儀，為配套試劑，按照儀器及試劑進行一系列操作。（2）采用酶聯免疫吸附實驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清可溶性髓系細胞觸發受體1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）、PCT含量，儀器為日立7600型全自動生化分析儀，sTREM-1試劑盒由南京建成生物科技研究所提供，PCT試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供。

1.4.3 隨訪狀況 治療期間及治療后進行28 d隨訪，記錄患兒住ICU時間和死亡率，同時觀察不良反應狀況。

1.5 統計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料采用 （x-±s）表示，組間及組內比較采用t檢驗，計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

由表2可見，對照組總有效率為77.14%，低于觀察組的94.29%，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.2 治療前后兩組患兒T淋巴細胞亞群水平比較

由表3可見，與治療前比，兩組治療后血清CD4+含量升高、CD8+含量降低，CD64+含量降低，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；與對照組比，觀察組治療后血清CD4+含量較高、CD8+含量較低，CD64+含量較低，比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 （續）

表3 治療前后兩組患兒T淋巴細胞亞群水平比較（%，±s）

表3 治療前后兩組患兒T淋巴細胞亞群水平比較（%，±s）

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2.3 治療前后兩組患兒血液生化指標比較

由表4可見，與治療前比，兩組治療后血清sTREM-1、PCT含量降低，比較差異有統計學意義（P＜0.05）；與對照組比，觀察組治療后血清sTREM-1、PCT含量較低，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 治療前后兩組患兒血液生化指標比較（x- ±s）

2.4 隨訪狀況

治療期間無中斷治療及失隨訪病例，均未出現如嚴重出血、溶血等不良事件。對照組僅1例患兒血壓突然上升20～30 mmHg，經處理后及時糾正。對照組住ICU時間為（14.53±3.21）d，長于觀察組的（11.15±2.89）d，比較差異有統計學意義（t=4.630，P=0.000），對照組28 d死亡率為22.86%（8/35），與觀察組的14.29%（5/35）比較，差異無統計學意義（χ2=0.850，P=0.357）。

3 討論

膿毒癥是危重患者常見的并發癥，各種嚴重感染、燒傷、休克均可導致，隨著重癥救治技術的進步，膿毒癥患者的死亡率逐漸降低，但部分地區仍高達20%[6]。尤其在兒科ICU，膿毒癥常見于早產、基礎疾病和免疫力低下患兒，大部分膿毒癥患兒的預后差[7]，成為導致住院兒童病死的重要原因之一。有報道[8]ICU嚴重膿毒癥患兒的病死率為44.93%，一旦合并基礎疾病或臟器功能障礙，死亡率顯著升高，且患兒年齡越小，死亡率越高。學者們已認同早期積極干預是改善患兒膿毒癥預后和降低死亡率的關鍵，提出的早期抗生素和器官支持的益處。據報道[9]入院后1 h內抗生素可以提高膿毒癥預后，6 h目標治療能夠提高患者28 d生存狀況。但傳統抗感染、對癥支持及穩定內環境治療對膿毒癥患兒所起的作用有限，且早期推薦糖皮質激素，并未取得理想的結果，與其他疾病的研究進程相比，膿毒癥患兒的治療進展仍舊緩慢。近年來，針對膿毒癥全身炎癥反應環節，來減少炎癥因子的超量及降低靶器官損傷，成為熱點[10]。

膿毒癥患兒的病理狀態是膿毒癥治療不可缺少的，全身炎性反應紊亂是導致膿毒癥發病及進展的重要機制，與全身多系統、器官的病理生理改變相關[11]。隨后，膿毒癥的治療研究轉移至機體促炎/抑炎反應，機體炎癥情況被繪制出多種炎癥模式[12]。正常情況下人體存在少量烏司他丁，藥效作用較復雜，有多種生物學效應，與絲氨酸蛋白酶結合，起到抗炎活性，對細胞和組織最直接保護[13]。除此之外，其還具有清除氧自由基、改善免疫功能等藥理作用[14]。有人發現與治療前比，在烏司他丁治療7 d后血清IL-6、TNF-α水平降低，改善程度更明顯，對腎功能起到良好的保護作用[15]。炎性因子水平可以指導臨床抗炎治療，目前發現的炎癥因子已達10多種，傳統的TNF-α、白介素類等細胞因子極為普遍，但其缺陷是敏感度高和特異度低，可能造成膿毒癥的過度診斷，也將漏診部分免疫抑制患者[16]。目前，sTREM-1及PCT的檢測越來越受到重視，判斷疾病嚴重程度及預后優于CRP[17]。另外，膿毒癥發生發展，與機體免疫功能相關，表現為以T淋巴細胞免疫抑制。CD64是IgG的高親和力受體，在急性炎癥的1h內即刻表達，臨床有關CD64在膿毒癥中應用報道較多[18]。

本次發現，治療后兩組患者的血清CD4+含量升高，CD8+、CD64+含量降低，治療后兩組患者的血清sTREM-1、PCT含量降低，臨床療效相應提高，說明了兩組患者的炎癥反應程度降低，免疫抑制改善，從而提高治療效果。但與對照組比，烏司他丁組治療后各項指標改善程度更高，臨床總有效率94.29%明顯高于對照組77.14%，說明了烏司他丁可以促進膿毒癥患兒免疫功能的恢復，進而阻止進一步炎性損傷，利于病情預后。另外，藥物的安全性十分重要，尤其是兒科領域。關于烏司他丁的不良反應報道較少，多見過敏反應，皮膚發紅及瘙癢感，偶見惡心、嘔吐、腹瀉等[19]。從藥理學上來看[20]，烏司他丁在給藥6 h后以低分子方式從尿液中排出體外，連續給藥7 d不存在蓄積現象，證實了烏司他丁對于膿毒癥治療的安全性，患兒可以耐受，并縮短了住ICU時間。對患兒進一步隨訪發現，兩組間28 d死亡率并無顯著差異，關于烏司他丁對于膿毒癥的遠期預后需要進一步驗證。

綜上所述，本項目就膿毒癥患兒70例的T淋巴細胞亞群和sTREM-1、PCT、住ICU時間、死亡率及不良反應進行研究，證實應用烏司他丁對膿毒癥患兒療效顯著，降低血清TREM-1、PCT、CD64+水平，提高免疫功能，預后較好，且安全性高。