影像組學及影像基因組學在前列腺癌中的應用

賈宇珊

【摘要】影像組學主要側重于從醫學成像中提取定量信息，而影像基因組學旨在將這些成像特征與基因組數據相關聯，將影像學特征與基因生物數據相結合，重點研究醫學影像數據與疾病分子特征之間的聯系，將從中提取的定量影像表型特征，通過機器學習的方法完成分析，從而更好的實現對前列腺癌的診斷，預后預測和療效評估。

【關鍵詞】影像組學，前列腺癌，基因，基因組學

前列腺癌是男性生殖系統中最常見的惡性腫瘤，是為全球第二最常見癌癥，北美及歐洲發病率居全球最高，近年來由于PSA檢測的減少和治療的改善發病率及死亡率呈下降或趨于穩定，在我國 PCa的患病率雖然遠低于歐美國家，但隨著人口老齡化及治療的不規范，PCa發病率及病死率卻呈顯著上升趨勢，且城鄉差異較大。多參數MRI因具有良好的軟組織對比度，能提供相關病灶的解剖、功能和某些特征信息，已成為檢測PCa最常用的一種成像方法。來自英國的一項大數據研究顯示，在初次活檢前運用多參數MRI檢查，有四分之一的病人可避免不必要的活檢以及臨床上的過度診療。隨著醫學影像技術快速發展，通過醫學影像可無創、實時、可重復的獲取全局形態與分子功能信息，借助機器學習等圖像分析手段，構建與預后或療效顯著相關的腫瘤標記物，對腫瘤進行早期診斷，并能在治療過程中隨時跟蹤腫瘤的發展情況。

1.影像基因組學概述

影像基因組學這一新興學科，同時融合了兩者的優點，在疾病的研究中發揮了巨大的作用。影像基因組學能夠將疾病的影像作為表型來分析基因對于研究個體的影響，從而實現對于復雜疾病的非侵入式診斷、預后評判和療效評價，對于人們理解基因對于疾病的影響提供了更為客觀的評價方式。影像基因組學要建立的是疾病的影像學特征與基因表現型、基因突變和包括個體基因表達和特殊基因亞型表達檢測在內的基因組相關特征之間的關系。影像組學，最早是由荷蘭學者[1] 2012年提出，其強調從影像資料中提取大量信息，實現腫瘤分割、特征提取與模型建立，憑借對海量數據信息進行更深層次的挖掘、預測、和分析來輔助醫生更好的進行診斷。影像組學的基本流程包括圖像獲取和重建、圖像的分割與繪制、特征提取篩選及量化、模型建立。基因組學主要靠兩項關鍵技術：微陣列、新一代測序，包括DNA和RNA測序。影像基因組學將患者的影像信息、遺傳基因信息聯系起來，便于發現影像特征與基因特征的相關性。

2.影像組學及影像基因組學在前列腺癌中的應用

影像學基因組學是新興領域，就是將影像學特征與生物數據相關聯，影像基因組學旨在促進對腫瘤生物學的更深入了解，并捕獲內在的腫瘤異質性，對患者的護理產生重要影響。影像基因組學的出現，既發揮了基因組學可以用于早期疾病診斷的優勢，又解決了傳統基因分析手段依賴于有創的手術獲得樣本、采集樣本的時間和空間局限性等缺點，只需通過無創的常規影像學檢查，就可以了解基因表達譜。通過這種非侵入性方式來改善治療流程，達到精準醫療的目的。

2.1前列腺癌的診斷

PIRADS v2是目前國際公認的前列腺標準化影像評分系統，該評分與前列腺癌陽性預測值呈正相關，但在不同醫院及醫生之間存在較大差異。多參數磁共振成像是當前診斷前列腺癌最重要的影像檢查之一。Wang提取500多例前列腺癌患者的mp-MRI影像組學信息，并與PI-RADS v2評分結合，采用支持向量機建模，發現影像組學聯合PI-RADS v2評分及SVM機器學習，對有臨床意義前列腺癌診斷的準確性提高了10%～15%。Song等利用卷積神經網絡模型，對前列腺癌進行影像組學研究，其診斷的敏感性為87.0%，特異性為90.6%。有研究表明PCA3過表達與前列腺癌的診斷相關，因PCA3具有前列腺癌特異性，可作為前列腺癌早期診斷的生物學標志。Bates等研究了前列腺癌特異性膜抗原與影子組學特征的相關性，該抗原特異性比前列腺特異性抗原更高，結果表明前列腺癌特異性膜抗原的表達水平與紋理參數中的峰度、正像素均值之間具有相關性。2005年，Tomlins等研究發現融合基因TMPRSS2能夠更好的預測和診斷前列腺癌，并可以預測與前列腺的淋巴結轉移相關。Prensner等研究也認為前列腺癌中融合基因的高度特異性具有潛在的診斷價值。

2.2前列腺癌的精準治療

成功的個體治療需要了解到每位患者腫瘤的異質性及個體信息，通過影像基因組學來判斷藥物的療效。2016年首次發表了關于前列腺癌的研究，研究MRI參數與基因標記之間的關系。McCann和合作者通過分析研究多參數MRI定量程序特征與磷酸酶和PTEN蛋白表達的相關性，他們發現細胞外空間和血漿與PTEN表達的Gleason評分之間的重要聯系，盡管關系很微弱，但是他們聲稱這種模型可以提供前列腺癌患者的風險評估。Shiradkar等基于mp-MRI影像組學特征構建模型精準地制定PCa局部靶向放療方案，結果表明靶向位置鄰近器官的放療劑量減少，而癌變部位的劑量相應增加。腫瘤的精準治療很難，關鍵在于腫瘤的異質性，因腫瘤外部形態、內部結構等的不同，要充分考慮腫瘤的異質性才不會造成錯誤治療。

2.3 前列腺癌的預后分析

前列腺癌是由多基因參與，多因素作用及經過多階段演變才最終形成的生物現象。在2016年，McCann等發表文章，認為PTEN在高級別PCa組織中發生突變，并強調PTEN是PCa的主要預后因素。PTEN是前列腺癌中變異率最高的一種抑癌基因，高達60%的局部晚期PCa病人中會出現PENT基因的缺失。而另一項研究表明，PENT缺失通過AR的無對抗性促進PCa進展，而AR與雄激素消融治療的耐藥性有關。在2017年Melvin等發表的文章中，SChLAP1高表達的患者有更高的轉移風險。SChLAP1高表達是10年內前列腺癌轉移進展的獨立因素，可作為根治性前列腺切除術后轉移進展的預后生物標志物。

3.影像基因組學的挑戰與前景

研究影像組學和基因組學之間的相互關系可以為理解前列腺癌提供新的見解，潛在的使臨床決策工具能夠提高診斷準確性以及測量對藥物或放射治療的反應，從而使患者管理得到改善。但是，與所有新方法一樣，他處于早期研究階段，存在一些問題：1.圖像分割。2.數據來源的標準不一樣。3.數據質量控制。4.數據共享。

影像基因組學研究了成像表型與疾病基因組特征的相關性，并使人們能夠更深入地了解病理過程。由于醫學成像的無創性及其在臨床實踐中的普遍應用，新興的放射基因組學領域在醫學成像中提供了許多潛在的應用，以改善患者護理。我們對放射基因組學的前景是樂觀的，在未來，結合更多的“組學”技術對附加功能成像數據的探索將為多維放射基因組學研究開辟新的途徑。放射基因組學分析有望提高診斷，預后評估和治療反應預測的準確性，放射基因組學在臨床實踐中的實施將進一步增強放射學的作用。總之，放射基因組學將在醫學尤其是癌癥研究中發揮重要作用，并且有可能徹底改變癌癥患者的診斷，治療和預后。

參考文獻

1.Lambin P， Rios‐Velazquez E， Leijenaar R，et al. Radiomics：extracting more information from medical images using advanced feature analysis .Eur J Cancer，2012，48（4）：441‐446 .

2.方志偉，許克新，胡浩，等.第2版前列腺影像報告及數據系統評分在前列腺癌診斷中的價值[J].中華泌尿外科雜志，2018，39：19-23.

3.Song Y， Zhang YD，Yan x，et al. Computer-aided diagnosis of prostate cancer using a deep convolutional neural network from multiparametric MRI[J].J Magn Reson Imaging，2018，09-10.

4.趙磊，梁朝朝.前列腺癌生物標志物研究新進展[J].中華泌尿外科雜志，2017，38（6）：477-480.

5.Bates A， Miles K. Prostate -specific membrane antigen PET/MRI validation of MR textural analysis for detection of transition zone prostate cancer[J].Eur Radiol，2017，27：5290-5298.

6.Tomlins SA， Rhodes DR， Perner S， et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science，2005，310（5748）：644‐648 .

7.Prensner JR， Runin MA， Wei JT， et al. Beyond PSA： the next generation of prostate cancer biomarkers [J]. Sci Transl Med，2012，49（127）：127rv3.

8.McCann SM， Jiang Y， Fan X， et al. Quantitative multiparametric MRI features and PTEN expression of peripheral zone prostate cancer：a pilot study[J]. AJR， 2016，206：559-565.

9.Shiradkar R， Podder TK， Algohary A， et al. Radiomics based targeted radiotherapy planning （Rad-TRaP）： a computational framework for prostate cancer treatment planning with MRI [J]. Radiat Oncol， 2016， 11：148.

10.Rodriguez M， Siwko S， Zeng L， et al. Prostate-specific G-protein-coupled receptor collaborates with loss of PTEN to promote prostate cancer progression. Oncogene. 2016;35：1153–1162.

11.Fallahabadi ZR， Noori Daloii MR， Mahdian R， et al. Frequency of PTEN alterations， TMPRSS2-ERG fusion and their association in prostate cancer. Gene. 2016; 575：755–760.

12.Chua Melvin L K，Lo Winnie，Pintilie Melania et al. A Prostate Cancer "Nimbosus"： Genomic Instability and SChLAP1 Dysregulation Underpin Aggression of Intraductal and Cribriform Subpathologies [J]. Eur. Urol， 2017， 72： 665-674.