冠狀動脈粥樣硬化新分子機(jī)制

黃邦偉 陳麗 金力 姜海英

【摘要】冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是由冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等各種細(xì)胞和多種蛋白水解酶及炎癥因子相互作用的慢性炎癥-免疫反應(yīng)，導(dǎo)致冠狀動脈功能不全或管腔狹窄。本文以炎癥-免疫反應(yīng)為主要視角，從組織蛋白酶的活化、細(xì)胞凋亡與增生間交互作用（crosstalk）等多方面，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用概述AS的最新研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】冠狀動脈粥樣硬化癥;炎癥;免疫反應(yīng)

【中圖分類號】R543.3?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A?【文章編號】2026-5328（2021）03-137-03

早在19世紀(jì)Virchow等已指出動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種炎癥性疾病，易發(fā)生于大中型動脈。動脈管壁的過度炎癥、免疫細(xì)胞浸潤，細(xì)胞凋亡及蛋白水解酶的產(chǎn)生均為導(dǎo)致AS等心血管疾病的主要原因。本文以炎癥-免疫反應(yīng)為主要視角，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用介紹動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂的主要機(jī)制。

炎癥細(xì)胞激活—應(yīng)激引起造血干細(xì)胞增殖和動員

眾所周知糖尿病、高血壓、高脂血癥及吸煙是AS的危險(xiǎn)因素。除了這些慢性應(yīng)激對動脈粥樣硬化等冠狀動脈疾病的嚴(yán)重影響也日益受到重視。慢性應(yīng)激導(dǎo)致骨髓干細(xì)胞異常。Heidt等[1]發(fā)現(xiàn)ICU夜間值班醫(yī)生外周血中白細(xì)胞數(shù)量明顯高于非夜間值班醫(yī)生;發(fā)現(xiàn)慢性可變應(yīng)激介導(dǎo)β3腎上腺素受體使ApoE基因缺失小鼠的骨髓造血干細(xì)胞（HSCs）特殊微環(huán)境中的CXCL12水平降低，促進(jìn)HSCs增殖，同時(shí)促使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞向外周血動員，從而促進(jìn)AS形成。我們在慢性束縛應(yīng)激動物實(shí)驗(yàn)中也得到類似結(jié)果[2]。也有研究報(bào)道，束縛應(yīng)激激活巨噬細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)[3]。基質(zhì)細(xì)胞來源因子受體（CXCR4）是維持HSC靜止?fàn)顟B(tài)不可缺失的主要物質(zhì)。慢性應(yīng)激可能是由于Adrβ3和CXCR4信號傳遞平衡失調(diào)，引起骨髓HSC增殖和組織內(nèi)巨噬細(xì)胞過度激活，導(dǎo)致血管老化及動脈硬化。亦有報(bào)道，重復(fù)應(yīng)激減弱老齡小鼠遺傳基因核小體關(guān)聯(lián)的γH2AX組蛋白修飾或脫磷酸化引起的信號傳遞作用，導(dǎo)致HSC功能降低，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。環(huán)境壓力或社會壓力顯著增加炎癥因子的基因表達(dá)（如：NF-κB、早期生長反應(yīng)蛋白、髓樣鋅指蛋白1等）以及單核細(xì)胞趨化蛋白1、組織因子等分泌。

關(guān)于治療最近研究指出，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑或二肽基肽酶-4抑制劑明顯改善慢性應(yīng)激誘發(fā)的胰島素抵抗性及凝血狀態(tài)[4，5];運(yùn)動能夠抑制應(yīng)激引起的白細(xì)胞老化，對血管細(xì)胞起到保護(hù)作用。探尋應(yīng)激在AS形成中的作用機(jī)制，確立治療應(yīng)激性AS的新型藥物或壓力解除法等有效治療方法迫在眉睫。

炎癥與半胱氨酸蛋白酶激活

在各種炎癥因子，增殖因子和應(yīng)激等因素的刺激下，病變部位的炎癥細(xì)胞和血管細(xì)胞分泌金屬基質(zhì)蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶等各種蛋白酶，對周圍細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白代謝及斑塊破裂起著主要作用。長期認(rèn)為半胱氨酸蛋白酶家族一員的組織蛋白酶（cathepsin，Cat）僅在溶酶體內(nèi)起到蛋白分解作用。直到Cheng等首次報(bào)道，損傷引起新生內(nèi)皮和冠狀動脈內(nèi)CatS和CatK表達(dá)顯著增加[7]，從而揭開了Cat對AS的發(fā)生、發(fā)展和斑塊破裂過程中的作用。隨后報(bào)道，CatK通過Toll樣受體2/4引起巨噬細(xì)胞聚集，介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號通路參與平滑肌細(xì)胞的增殖;也證實(shí)CatK激活Notch1信號通路，CatS活化PPAR-γ和HDAC6起作用，進(jìn)一步揭示Cat對AS及血管新生的影響及作用機(jī)制（圖1）。

炎癥-免疫反應(yīng)與細(xì)胞凋亡和增殖間交互作用（crosstalk）

細(xì)胞凋亡常伴隨炎癥-免疫反應(yīng)。冠狀動脈斑塊內(nèi)炎癥、免疫反應(yīng)過度時(shí)，引起TNF-α為主的炎性因子的分泌及氧化應(yīng)激反應(yīng)的亢進(jìn)，促使炎癥細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生凋亡。目前多數(shù)關(guān)于AS機(jī)制研究提出斑塊的形成和發(fā)展過程存在細(xì)胞凋亡和增殖，但多數(shù)將凋亡和增殖分開各自進(jìn)行研究，兩者之間的相互作用尚不清楚。最近腫瘤生物學(xué)研究表示，化學(xué)療法或放射線治療激活惡性腫瘤細(xì)胞的增殖功能，在其周圍生長出新腫瘤，認(rèn)為其原因可能是瀕死的腫瘤細(xì)胞分泌前列腺素E2和肝細(xì)胞增殖因子等細(xì)胞增殖因子。推測AS病變部位也可能發(fā)生類似現(xiàn)象，有關(guān)斑塊的形成及發(fā)展過程中細(xì)胞凋亡和增殖之間的交互作用有待于研究。

炎癥-免疫性生物標(biāo)記物

炎癥-免疫反應(yīng)是動脈粥樣硬化癥、心肌梗塞等心血管疾病的關(guān)鍵，目前已報(bào)道了多種預(yù)測缺血性心血管疾病的炎癥標(biāo)記物。如C反應(yīng)蛋白和穿透素-3在急性冠狀動脈綜合癥中起標(biāo)記物的作用。由病變部位血管細(xì)胞所產(chǎn)生的PTX3相比CRP更能反映末梢組織的炎癥狀態(tài)。然而，冠狀動脈疾病中這些標(biāo)記物仍缺乏特異性。另外，免疫反應(yīng)為靶點(diǎn)的生物標(biāo)記物也相繼報(bào)道，Guo等首次報(bào)道，冠狀動脈疾病患者血清IgE濃度與斑塊病變程度有密切相關(guān)[8]。

總之，冠狀動脈壁的炎癥、免疫反應(yīng)是動脈粥樣硬化癥、心肌梗死等心血管疾病的關(guān)鍵。關(guān)于應(yīng)激引起骨髓造血干細(xì)胞的增殖、炎癥-免疫反應(yīng)的研究剛剛開始，作用機(jī)制有待于研究。動脈硬化病變發(fā)生過程中各種蛋白酶的重要作用不容置疑，然而不難看出單一組織蛋白酶為治療靶點(diǎn)不能完全抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂，應(yīng)將綜合考慮其他蛋白酶基礎(chǔ)上選擇性抑制。確立以炎癥-免疫反應(yīng)為靶點(diǎn)的新的動脈硬化預(yù)防及治療方法，將是醫(yī)學(xué)研究中的重要課題。

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基金項(xiàng)目支持：國家自然基金（81760207）;浙江省基礎(chǔ)公益研究計(jì)劃項(xiàng)目（LGJ20H090001）

1.嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院?2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)