抗菌藥物治療玫瑰痤瘡的新進展

熊健霞 陳爽 蔡濤

【摘要】玫瑰痤瘡是一種好發于面中部的慢性炎癥性皮膚病，以面部陣發性潮紅、持久性紅斑、丘疹膿皰為主要表現，其病因及發病機制尚不清楚。臨床上，抗菌藥物治療伴有丘疹膿皰的玫瑰痤瘡患者能取得良好療效，目前國內外專家共識都推薦多西環素為系統治療玫瑰痤瘡的一線抗生素，國內外大量研究表示，系統使用大環內酯類和甲硝唑類抗生素也具有良好的效果;壬二酸、伊維菌素、甲硝唑是首選外用藥物。而外用克林霉素、青蒿素、過氧化苯甲酰、磺胺乙酰胺鈉等可能也具有治療作用。

【關鍵詞】玫瑰痤瘡;抗生素;酒渣鼻;治療

【中圖分類號】R751.05?【文獻標識碼】A?【文章編號】2026-5328（2021）03-153-04

Abstract：Rosacea is a chronic inflammatory skin disease that often occurs in the middle of the face. it is characterized by paroxysmal flushing，persistent erythema，papules and pustules. its etiology and pathogenesis are still unknown. Clinically，antibiotics can achieve good efficacy in the treatment of rosacea patients with papules and pustules. at present，experts at home and abroad have recommended doxycycline as the first-line antibiotics for the systematic treatment of rosacea. Systematic use of macrolides and metronidazole antibiotics also has a good therapeutic effect;azelaic acid，ivermectin and metronidazole are the first choice for topical use. The topical use of clindamycin，artemisinin，benzoyl peroxide and sulfonamide acetamide sodium may also have therapeutic effects.

[Key words] Acne Rosacea;Antibiotic;Rosacea;Treatment

玫瑰痤瘡（Rosacea）是一種好發于面中部的慢性炎癥性皮膚病。目前，微生物在玫瑰痤瘡的病理生理過程中占據重要地位，蠕形螨與玫瑰痤瘡密切相關，表皮葡萄球菌、Oleronius桿菌、丙酸痤瘡桿菌有可疑的致病作用[1]。對于伴有丘疹、膿皰的玫瑰痤瘡患者，國內外專家共識都推薦口服四環素聯合外用抗菌藥物作為一線治療方案。目前國內外已用于玫瑰痤瘡治療的抗菌藥物主要有以下幾類：四環素類、大環內酯類、甲硝唑、壬二酸。苯甲酸芐酯、過氧化苯甲酰、克林霉素、磺胺乙酰胺鈉及青蒿素提取物也可通過其抗菌作用治療玫瑰痤瘡。我們將總結上述抗菌藥物關于玫瑰痤瘡系統及局部治療方面的最新進展。

1. 四環素類（Tetracycline）

1.1口服四環素

主要包括米諾環素和多西環素。兩者均是半合成的二代四環素，主要是通過與微生物核糖體的30S亞單位結合，阻止病原微生物的蛋白質合成而發揮抗菌作用[2]。但在治療玫瑰痤瘡的治療中，四環素類藥物除通過抗菌發揮作用，還可以通過各種抗炎途徑緩解癥狀和病情進展，包括抑制白細胞趨化、中性粒細胞激活和脫顆粒，抑制誘發炎癥的細菌產物及磷脂酶A2的產生;也能作用于血管內皮生長因子，可緩解血管擴張和減少血管生成[3，4]。多西環素環素的亞抗菌劑量（40mg/天）治療玫瑰痤瘡已分別于2006年及2008年獲得美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局的批準。而米諾環素治療玫瑰痤瘡的相關研究一直有所欠缺。2016年，Linden等 [4]對80例伴有丘疹、膿皰的輕中度玫瑰痤瘡患者進行對照研究，發現每天口服100mg米諾環素與每天口服40mg多西環素具有相似的治療效果，而且米諾環素緩解期長、復發率低、依從性性高，可作為多西環素的替代藥物?？诜沫h素常見不良反應有腹瀉、嘔吐、消化不良等;嚴重的皮膚過敏反應（如Stevens-Johnson綜合征）較為罕見;由于四環素會導致胎兒釉質增生，故孕期禁用 [5]。

1.2外用四環素類

目前國內外尚無外用四環素類上市。2020年，美國進行一項新型米諾環素泡沫劑（4%的FMX101）治療中重度玫瑰痤瘡的3期臨床研究。在治療的第12.5周時，4%的FMX101較對照組（賦型劑）能顯著減少炎性和非炎性皮損，提高治療成功率[6]。在未來，外用四環素可能是治療玫瑰痤瘡重要方式。

2.大環內酯類（Macrolides）

2.1口服大環內酯類

口服大環內酯類藥物代表藥物是阿奇霉素、克拉霉素，可作為四環素治療無效或處于孕期、哺乳期、兒童的替代治療藥物。這類藥物主要通過抑制細菌蛋白合成，減少生物被膜形成發揮抗菌作用?？诜蟓h內酯類抗生素能降低白細胞介素（Interleukin，IL）-8、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α等炎性因子的水平，抑制中性粒細胞趨化，降低面部皮膚活性氧水平，減少炎癥性皮損 ，提高生活質量[7]?？诜蟓h內酯類常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉及腹痛。

2.2外用大環內酯類

外用大環內酯類代表藥物為1%的伊維菌素，每日一次，具有抗炎及殺螨的雙重作用。Taieb A等人[8]將962名玫瑰痤瘡患者隨機分組，分別接受1%的伊維菌素和0.75%的甲硝唑治療，他們發現，在治療16周時，兩組各有83%和73.7%的患者炎癥性皮損（丘疹、膿皰）較基線減少（P<0.001），安全性相當。伊維菌素最常見的不良反應是皮膚灼熱感、瘙癢、干燥，但總體發生率小于2%[9]。盡管伊維菌素療效好，耐受性和安全性高，但目前中國市場上難以獲得。

3.甲硝唑（Metronidazole）

3.1口服甲硝唑

甲硝唑屬于硝基咪唑類抗生素，主要針對蠕形螨陽性玫瑰痤瘡患者 [10]。S. Léoni等 [11]對20例玫瑰痤瘡患兒進行回顧性分析，其中有10例嬰幼兒，接受每天口服20-30mg/Kg的甲硝唑治療，最早3月起效，大多6個月才能達到臨床緩解。約10%口服甲硝唑的患者會出現惡心、嘔吐、腹瀉等，罕見發生頭暈、頭痛、麻木等中樞神經毒性不良反應 [12] 。甲硝唑起效慢，長期服用將顯著增加其神經毒性。因此臨床上不推薦作為首選藥物。

3.2 外用甲硝唑

外用甲硝唑在治療玫瑰痤瘡中已取得了顯著療效。甲硝唑可通過調節中性粒細胞的活性來減少細胞外活性氧的產生，同時又作為氧自由基的清除劑，降低活性氧的濃度，保護皮膚免受氧化損傷[13]。目前有0.75%和1%的甲硝唑可用于治療玫瑰痤瘡，頻次為每天1-2次，聯合四環素類抗生素將取得更大的治療效果[14，15]。外用甲硝唑最主要的不良反應為輕度瘙癢、皮膚干燥和刺激。2019年，研發了甲硝唑的新型納米脂質賦形劑，具有更高的親脂性、組織沉積率和封閉性，能讓更多藥物能夠進入并保留在皮膚。這些賦形劑還具有讓藥物先突釋后緩釋的特性，突釋以迅速達到最低抑菌濃度，然后持續釋放，使藥物在較長時間得到補充[16]。

4.壬二酸（Azelaic Acid）

壬二酸是一種對需氧菌和厭氧菌都有抑制或殺滅作用的外用抗菌藥物。壬二酸可能是通過降低玫瑰痤瘡炎癥級聯反應中激肽釋放酶5的表達和絲氨酸蛋白酶活性發揮作用 [17]。目前壬二酸常用制劑有15%的凝膠、20%的乳膏、15%的泡沫制劑，能減少面部炎癥性皮損（丘疹、膿皰），改善面部紅斑，降低IGA評分，提高生活質量 [18]。壬二酸耐受性好，無毒性、無致畸性，少部分患者會出現短暫的干燥、刺痛、瘙癢[19]。2019年，Ivona Tomi?a等研發了納米晶體水凝膠，壬二酸在這種特殊的載體中溶解度和溶解速度增加，具有更高的角質穿透能力;與其他賦形劑相比，它具有更高的舒適度、在角質層有較高的穩定性 [20]。

5.其他抗菌藥物

5.1苯甲酸芐酯（Benzyl Benzoate）

苯甲酸芐酯是一種殺蟲劑，Forton.F等人[21]通過比較三種治療方案：濃度為12% qd、12% bid及20% qd 對117名玫瑰痤瘡和277名蠕形螨病患者的治療效果，發現各種治療方案均有效，總體治療有效率為46%，蠕形螨的總體密度較治療前下降72.4±2.6%。苯甲酸芐酯治療玫瑰痤瘡有效，也間接證明了蠕形螨在玫瑰痤瘡病理生理中的關鍵作用。因其具有一定的刺激性和促炎特性，而不作為臨床首選。

5.2 過氧化苯甲酰（Benzoyl Peroxide）

過氧化苯甲酰早在1934年已用于尋常痤瘡的治療，它能通過其強氧化過程減少厭氧菌。Leyden James[22]在一項包括92例中重度玫瑰痤瘡患者的研究中，發現1%和5%的過氧化苯甲酰能減少玫瑰痤瘡面部炎癥性皮損。過氧化苯甲酰聯合紅霉素軟膏時，能降低玫瑰痤瘡面部蠕形螨的數量和密度，療效與甲硝唑相當[23]?；蛟S這是治療玫瑰痤瘡的另一選擇。

5.3克林霉素（Clindamycin）

聯合1.2%的克林霉素與0.025%的維甲酸外用制劑治療痤瘡有效。Chang Anne Lynn S等[24]將1.2%的克林霉素與0.025%的維甲酸凝膠應用于79名中度至重度玫瑰痤瘡，能改善患者毛細血管擴張及丘疹膿皰的癥狀。但另一項包括629名克林霉素治療中重度伴有丘疹、膿皰的玫瑰患者，試驗結論與之相反[25]，關于克林霉素治療玫瑰痤瘡的療效仍有爭議。

5.4磺胺乙酰胺鈉（Combination Sodium Sulfacetamide）

5%和10%的磺胺乙酰胺鈉乳膏能減少玫瑰痤瘡患者炎癥性皮損，但嚴重的灼熱、刺痛、異味限制了臨床選擇，特別是其光敏性會導致患者癥狀加重[26]。

5.5青蒿素提取物（Artemether emulsion）

國內進行了一項關于青蒿素提取物（蒿甲醚）治療伴有丘疹膿皰的玫瑰痤瘡（共130例）的臨床研究，第4周，1%的蒿甲醚乳劑與甲硝唑具有相似的有效率，丘疹膿皰評分比甲硝唑組更低，并且在治療結束后8周的隨訪期內，使用蒿甲醚乳劑的患者復發率更低（P=0.033）[27]。

6. 結論

綜上所述，伴有丘疹膿皰的玫瑰痤瘡患者，抗生素選擇多種多樣?？诜沫h素類抗生素作為治療這類患者的一線藥物，妊娠、哺乳期或兒童等不適合使用四環素者，大環內酯類、甲硝唑可作為替代藥物;壬二酸、伊維菌素、甲硝唑是首選的外用藥物，已研發出壬二酸和甲硝唑新型制劑，將來可能為玫瑰痤瘡的治療提供新的選擇方案;而關于苯甲酸芐酯、過氧化苯甲酰、磺胺乙酰胺鈉乳膏、克林霉素外用制劑、青蒿素提取物等需更多臨床研究支持其有效性。

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第一作者：熊健霞，1994.10，女，漢族，重慶人，研究生在讀，研究方向：玫瑰痤瘡、變態反應性疾病。

通訊作者：蔡濤，1978.02，女，漢族，重慶九龍坡人，博士研究生，副教授，研究方向：皮膚性病學。

重慶醫科大學附屬第一醫院?重慶?400016