肥胖與母體和子代維生素D水平關系的研究進展

謝冬芹 潘宇博 桂衍超 趙妍妍 白夢茹 李李

摘 要：肥胖影響母體和子代維生素D水平可能的機制尚無定論，本文綜述肥胖對母體和子代維生素D代謝以及胎盤轉運影響的研究進展，旨在為孕期維生素D營養及補充提供科學依據。

關鍵詞：肥胖;維生素D;代謝;胎盤轉運

母體孕期良好的營養狀況對于胎兒的生長和發育以及后代的長期健康非常重要[1]，但是超重和肥胖問題在育齡婦女中日益突出，已成為一個世界性的公共衛生問題。2011—2012年中國居民營養與健康狀況監測數據顯示，我國婦女孕中晚期增重過多率分別為53.6%、46.5%[2]。流行病學研究和實驗研究均證實，肥胖和維生素D水平不足有關。孕期維生素D的狀態對于后代的生長發育很重要，不僅在新生兒期，而且還延伸到嬰兒早期[3]。孕婦維生素D不足可導致母嬰不良妊娠結局，與孕婦妊娠期糖尿病、高血壓、先兆子癇等并發癥發生風險增加有關[4]，對胎兒的負面影響包括生長發育不良、低出生體重[5-6]、早產風險增加[4，7]等。

1 母體和胎兒維生素D缺乏現狀

孕期母體維生素D的增加有助于腸道鈣吸收，以滿足胎兒對骨骼礦化的需求[8]。由于新生兒維生素D狀態是通過母體循環25（OH）D濃度來確定的，因此在懷孕期間預防母體維生素D缺乏對于避免新生兒缺乏至關重要。很多流行病學數據表明，孕婦和新生兒的維生素D水平不足。美國國家健康和營養檢查調查（NHANES）的數據顯示，33%的孕婦25（OH）D濃度低于50 nmol/L，7%低于25 nmol/L[9]。中國國家營養與健康調查（CNNHS）指出，中國孕婦有一半以上是維生素D缺乏癥[25（OH）D<20 ng/mL][10]。加拿大的兩個懷孕隊列測量了嬰兒的維生素D狀態，表明大約24.4%的嬰兒出生時血清25（OH）D濃度低于50 nmol/L[11]，80%的嬰兒出生時有25（OH）D濃度低于75 nmol/L[12]。在土耳其，24.2%的母親和10%的嬰兒中觀察到嚴重的維生素D缺乏（≤5 ng/mL）[13]。對125名母嬰雙胞胎研究得出，56%的新生兒患有維生素D缺乏癥[14]。綜上，母體和胎兒維生素D缺乏現狀在全球較普遍。更進一步的研究指出，孕婦和新生兒維生素D水平之間存在正相關性[15]，與其他的研究結果一致[1，16]。也有研究指出，母親25（OH）D水平在孕中期和分娩時與新生兒25（OH）D水平顯著正相關[17]。對土耳其97名孕婦和90名嬰兒研究得出，母親和嬰兒的維生素D水平之間存在強烈的正相關，因此母親維生素D水平低可能是嬰兒缺乏的重要危險因素[18]。

2 孕婦肥胖與孕婦和胎兒維生素D缺乏可能有關

研究表明，孕婦肥胖與孕婦和胎兒維生素D缺乏有關。據報道，由于脂肪組織中維生素D的螯合，肥胖是維生素D水平不足的另一個危險因素[19]。在懷孕期間，體重增加較多的女性在妊娠早期25（OH）D濃度較低，有維生素D不足的風險[20-21]。Bodnar等[22]研究了妊娠隊列中血清25（OH）D與妊娠前BMI之間的關系指出，妊娠期BMI和臍帶血25（OH）D濃度之間呈負相關。另一項妊娠隊列研究表明，孕前BMI≥35 kg/m2的女性血清25（OH）D比孕婦BMI<25 kg/m2低2.5 nmol/L[11]。也有研究指出，新生兒維生素D缺乏癥與分娩時母體的體重指數關聯[14]，同樣，在妊娠28周時母親-新生兒對的多中心研究中，妊娠期較高的BMI與較低的母體25（OH）D濃度相關。然而，結果并未顯示新生兒血清25（OH）D濃度與母體BMI之間存在顯著相關性[23]。因此，孕婦肥胖與孕婦和胎兒維生素D缺乏的關系還有待進一步研究確定。

3 維生素D代謝

維生素D能夠促進鈣的吸收、代謝和骨骼健康以及其他一些功能[24]。孕期母體維生素D水平低可能使胎兒在發育的關鍵階段處于欠佳營養環境，并可能會對后代健康產生長期影響，由于孕期胎兒所需的維生素D完全由母體供應，且通過胎盤轉運受體吸收，所以母體需要足夠的維生素D來滿足胎兒生長發育需求[24]。母體內的維生素D主要在皮膚合成，少量從食物中攝取。維生素D2和D3在血漿中與維生素D結合蛋白（DBP）結合轉移至肝臟，經25-羥化酶（CYP2R1）的催化轉變為25（OH）D3。但這種無活性形式的維生素D需要在腎臟中經1-α羥化酶（CYP27B1）再次羥基化轉化為維生素D的活性形式1，25（OH）2D3。胎兒完全依賴于母體25（OH）D3的供給，胎盤是妊娠期維生素D代謝的主要部位，胎兒通過胎盤上的LRP2-CUBN受體吸收DBP結合的25（OH）D3。25（OH）D3通過胎盤中CYP27B1被激活為1，25（OH）2D3，以維持胎兒的生長發育。25（OH）D3穿過胎盤，而1，25（OH）2D3不穿過胎盤[25]。胎盤本身含有1-α羥化酶，除了胎兒腎臟外，還可能有助于胎兒1，25（OH）2D3的產生。活性維生素D的作用是通過其同源核受體維生素D受體（VDR）介導的，維生素D受體是一種高親和力配體激活的轉錄因子。一旦與其配體結合，被占據的VDR與類視黃醇X受體（RXR）形成異二聚體。該復合物識別維生素D靶基因啟動子區域中的維生素D反應元件（VDRE），并募集共激活因子或共抑制因子以誘導或抑制基礎轉錄機制，從而調節基因轉錄[26]。胎盤和腎臟中的24-羥化酶（CYP24A1）可滅活25（OH）D3和1，25（OH）2D3降解為水溶性和活性較低的代謝物的酶[27]。1，25（OH）2D3通過與VDR形成復合物來抑制CYP27B1的表達[28]并刺激CYP24A1的表達[29]以自我調節濃度。

4 肥胖影響維生素D水平可能的機制

4.1 體積稀釋模型

由于維生素D的親脂性質，Drincic等[30]提出了維生素D在血清和脂肪組織之間雙向擴散的體積稀釋模型，所以在脂肪組織中維生素D的稀釋有助于解釋血清25（OH）D與體重指數之間的反比關系[19]。Gangloff等[31]對103名肥胖男性減肥計劃1年后得出伴隨著內臟脂肪量減少，25（OH）D循環水平增加了26%，進一步驗證了體積稀釋模型。

4.2 維生素D合成代謝酶水平異常

維生素D的合成代謝過程主要在肝臟和腎臟中完成，肝臟和腎臟中維生素D的合成代謝酶表達異常可影響維生素D水平。Zhu等[32]觀察到與野生型小鼠相比，敲除小鼠CYP2R1基因后血清25（OH）D水平降低50%。Jeffrey等[33]通過高脂喂養誘導的肥胖發現了相比于對照組，肥胖組CYP2R1mRNA顯著下調且CYP2R1mRNA水平與血清25（OH）D濃度之間存在顯著正相關。有研究在5周齡雄性C57BL/6J小鼠喂養16周后，高脂組小鼠腎臟中CYP27B1/VDRmRNA和蛋白質水平均顯著降低，CYP24A1mRNA和蛋白質水平上調。較低的維生素D狀態與母體腎臟維生素D轉運蛋白CUBN和CYP27B1的表達降低相關[34]。研究發現，通過改變小鼠的低脂飲食，可以恢復高脂肪飲食誘導的肥胖中的失調的1，25（OH）2D3水平[35]，這表明肥胖影響小鼠肝臟和腎臟中CYP2R1、CYP27B1和CYP24A1表達異常導致維生素D水平有差異。

4.3 胎盤維生素D合成代謝和轉運效率改變

胎兒完全取決于母體25（OH）D的供應，25（OH）D容易穿過胎盤，并被胎兒腎臟和胎盤合成為1，25（OH）2D3。懷孕期間，胎盤不僅作為母親和胎兒之間營養和廢物運輸的界面，而且該器官還在妊娠期間承擔關鍵的內分泌作用。胎盤表達CYP27B1和CYP24A1參與維生素D代謝途徑[36]。Eugenia等[34]對狒狒進行了一項研究得出肥胖會降低維生素D的狀態，母體肥胖還誘導胎盤轉運蛋白巨蛋白LRP2、CYP27B1、CYP2R1和VDR的下調。對人群的一項研究[17]中胎盤CYP27B1蛋白表達與母體在孕中期和分娩時25（OH）D顯著正相關。也有學者指出，胎盤中維生素D轉運受體LRP2-CUBN表達異常導致維生素D缺乏或不足[37]。對白人婦女進行研究表明，母體肥胖導致25（OH）D3的胎盤轉移減少，這提示我們孕期肥胖導致胎兒維生素D營養水平低可能與母體和胎兒維生素D合成代謝酶以及胎盤轉運受體表達異常有關[23]。

5 結論

孕期維生素D的狀態對于自身的健康以及后代的生長發育至關重要。人群和動物研究證實，孕婦肥胖與子代維生素D缺乏或不足有關，部分機制研究中指出母體肥胖導致維生素D的母體合成和（或）轉運不足，胎盤合成代謝紊亂導致子代維生素D水平較低。因此，在今后的研究中應建立大樣本人群隊列以探索孕婦肥胖對母體和子代維生素D營養水平長期的影響機制從而對母體進行有效干預以維持生命早期正常的生長發育。

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The Association Between Obesity and Vitamin D Level of Mother and Offspring

XIE Dong-qin，PAN Yu-bo，GUI Yan-chao，ZHAO Yan-yan，BAI Meng-ru，LI Li

（School of Public Health，Anhui Medical University，Hefei 230032，China）

Abstract：The possible mechanism by which obesity affects maternal and neonatal vitamin D levels is still uncertain.The metabolism of vitamin D and placenta transport under the condition of obesity were reviewed to provide scientific reference for vitamin D nutrition and supplement during pregnancy.

Keywords：obesity;vitamin D;metabolism;placenta transport

基金項目：安徽省自然科學基金項目（項目編號：148085 MH160）;專業教學（項目編號：0306015103）。

作者簡介：謝冬芹（1993— ），女，碩士研究生，研究方向：婦幼營養。

通信作者：李 李（1964— ），女，副教授，研究方向：婦幼營養。