肺部CT影像體積計量軟件量化新型冠狀病毒肺炎激素分析

張向榮 曾誼 林霏申 胡春梅 許傳軍 李天一 趙升杰 魏巍 張俠

1南京中醫藥大學附屬南京醫院(南京市第二醫院)耐藥結核科 211131;2南京中醫藥大學附屬南京醫院(南京市第二醫院)結核科 211131;3南京中醫藥大學附屬南京醫院(南京市第二醫院)放射科 211131;4蘇州大學光電科學與工程學院 215000;5邁寶智能科技(蘇州)有限公司,蘇州 215000

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease,2019,COVID-19)自2019年底開始爆發,已累及全球絕大多數國家和地區,成為世界共同關注的嚴重公共衛生事件。通過積極防控,我國境內疫情已基本得到控制[1],但仍有個別地區出現局部暴發和境外輸入病例。目前我國COVID-19的診治指南已更新至第8版,我國已建立相對完善的COVID-19防治及診療體系,但在世界范圍內重型及危重型患者病死率仍居高不下[2]。按照《中華人民共和國傳染病防治法》,目前COVID-19為乙類傳染病,并遵照甲類傳染病的預防、控制措施執行。本文回顧性分析于南京市第二醫院住院診治的102例COVID-19患者的臨床資料,通過基于肺部CT影像病灶區域體積計量軟件(軟件著作權號:2020SR0876841,以下簡稱“體積計量軟件”)計算患者肺部受累體積(以百分比表示),預測患者轉歸及評估療效,為激素的應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性研究。分析2020年1-4月南京市第二醫院收治的COVID-19確診的患者102例。診斷標準按照新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案[3]:具有可追溯的流行病學史和典型的臨床表現,實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應(reverse transcription-polymerase chain reaction,RTPCR)檢測新型冠狀病毒陽性。收集患者的臨床資料及高分辨率胸部CT的影像學基線和復檢資料。所有患者均知情同意,本研究已通過南京市第二醫院倫理委員會審查批準(2020-LS-ky015),符合《赫爾辛基宣言》的原則。南京市第二醫院COVID-19救治臨床實踐中,COVID-19患者激素應用指征為:(1)患者臨床癥狀較入院時加重；(2)胸部CT提示病灶進展迅速(人工讀片目測肺部病灶面積較入院時增加超過20%)；(3)尚未達到指南定義的重型肺炎標準。其中39例使用激素(基礎用量為甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍)40 mg/d×3 d),納入激素組；余63例未使用激素,納入非激素組。國家衛健委頒布的第八版新型冠狀病毒肺炎診療方案中未提及影像學療效判斷標準,目前尚無明確標準。COVID-19患者常見癥狀為發熱(71.6%,73/102)、咳嗽(80.4%,82/102),兩組性別、年齡、吸煙、基礎疾病、咳嗽、白蛋白水平差異無統計學意義(P＞0.05)；激素組發熱(87.2%,34/39)、呼吸急促(46.2%,18/39)、C反應蛋白水平高于非激素組；白細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞低于非激素組,差異有統計學意義(P值均＜0.05),見表1。

1.2 CT掃描方法 采用東芝Aquilion 64排128層螺旋CT對患者進行胸部CT平掃,層厚0.625～1.250 mm。

1.3 研究方法

1.3.1 人工標注 由2位影像及臨床經驗豐富的高年資主任醫師對確診的COVID-19患者的高分辨率胸部CT進行人工標注。對確診COVID-19患者的胸部CT圖像序列進行完整標記,肺部區域檢測分割算法采用機器視覺算法進行檢測分割。見圖1。

1.3.2 COVID-19診 斷 檢 測 算 法 COVID-19診斷檢測融合患者CT影像空間序列信息,通過肺部區域分割、病灶區域分割和特征提取分3個步驟對輸入的患者CT影像序列進行檢測。采用閾值分割、區域生長算法改進區域分割、形態學處理等圖像算法,得到肺部區域分割圖像。使用Link Net網絡訓練肺部分割模型,對原始模型分割測試得到的肺部區域進行補充修改標記,再次導入訓練,優化網絡得到最終肺部分割模型,分割算法模型在測試集上的結果與標注區域的區域面積交并比(Io U)為91%。由多名專業醫師對COVID-19患者CT影像訓練集中的病灶區域進行標注,用于訓練Link Net網絡得到病灶分割模型,融合CT影像序列間的空間特征信息,進行去除假陽性病灶區域篩選,提取多個特征進行分類檢測,確定COVID-19的肺部病灶。見圖2。

圖2 肺部區域和病灶檢測分割示意圖 A:原始圖像；B:肺部檢測分割圖像；C:病灶檢測分割圖像

1.3.3 CT體積計量算法 COVID-19病灶體積計量基于患者CT影像時空序列信息,融合同一患者多次檢測影像的時序特征,通過檢測計量影像病灶體積的變化情況,來輔助醫生進行患者病情發展分析。為簡化計算,不對圖像進行三維重建,直接使用影像序列,將三維病灶體積計算轉化為二維病灶面積計算。融合影像序列的空間信息,分割提取肺部區域和病灶區域分別計算面積和,得到病灶區域體積和在肺部區域體積中的占比。消除不同患者間肺部體積的基礎差異,使用同一量化標準進行對比,分析患者病情發展狀況。見圖3。

圖3 CT體積計量檢測流程圖

1.4 觀察指標 (1)一般狀況:性別、年齡、臨床癥狀(包括發熱、呼吸急促、咳嗽)、有無基礎疾病。(2)實驗室指標:白細胞計數、淋巴細胞計數、C反應蛋白、CD4+T及CD8+T細胞計數、血紅蛋白及白蛋白。(3)影像學特征:包括患者入院時首次胸部高分辨率CT(high resolution CT,HRCT),以及治療前后影像學變化。通過體積計量軟件計算肺部受累體積變化,比較前后差異(以百分比表示)。采用該法計量的影像學變化評估激素的療效,并與核酸檢測結果相比較。

1.5 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。計量資料正態分布數據采用±s表示,組間比較采用獨立樣本的t檢驗。用ROC曲線下面積判斷應用激素的時機,用四格表診斷性試驗分析判斷人工智能(artificial intelligence,AI)的療效和ROC曲線下面積判斷其敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值,采用Kappa檢驗評估影像學與核酸檢測的一致性。所有檢驗均使用雙側檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影像學表現 非激素組與激素組典型的影像學表現存在一定差異。見圖4。應用體積計量軟件計算肺部病灶體積,結果表明:激素組治療后1 d復查胸部CT肺部病灶體積占全肺百分比(percentage of lesions in the whole lung volume,PV)高于非激素組(P＜0.05)。經一般治療及抗病毒治療3 d后,復查胸部CT,與治療后1 d胸部CT相比,激素組PV高于非激素組(P＜0.05),見表2。經過第7、10、14、21、28、45及60 d的胸部CT隨訪顯示,非激素組病灶體積平穩下降,激素組用藥3 d,病灶體積進一步擴大,但至用藥28～60 d時,兩組病灶體積縮小程度趨向一致,見圖5。

圖4 A～C為一例非激素組患者胸部CT,30歲男性,因“體檢發現肺部病灶1 d”就診,基線、治療3 d及恢復期肺部病灶體積百分比分別為5.07%、1.99%、0.9%；D～F為一例激素組患者胸部CT,64歲女性,因“咳嗽、咳痰半個月”就診,基線、治療3 d及恢復期肺部病灶體積百分比分別為21.6%、37.96%及25.86%

圖5 肺部病灶體積變化

表2 兩組治療后肺部病灶變化(%,±s)

表2 兩組治療后肺部病灶變化(%,±s)

注:PV為病灶體積占全肺百分比

組別 例數 PV 1 d 3 d激素組 39 7.03±1.20 9.45±1.32非激素組 63 4.10±0.84 4.15±0.78 t值 14.492 22.737 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.2 本研究中激素的應用 39例激素組患者,在常規抗病毒治療基礎上,應用小劑量、短療程糖皮質激素治療,中位核酸轉陰時間為18 d,非激素組患者中位核酸陰轉時間為16 d,兩組核酸轉陰時間差異無統計學意義(P=0.077)。見圖6。

2.3 用ROC曲線下面積評價激素應用 應用SPSS 25.0軟件繪制ROC曲線,根據坐標數據計算約登指數,當約登指數最大時對應的指標值即為最佳的指標閾值,篩選激素應用的臨界值。結果表明:以PV1為4.64%為界值,ROC曲線下面積為66.0%,篩選激素應用患者的特異度和陰性預測值稍高,敏感度、陽性預測值稍低；如果以PV為1.50%為界值,ROC曲線下面積為89.70%,則特異度、陽性預測值和陰性預測值均較高,見表3和圖6。

表3 PV1及PV篩選激素應用患者的預測價值分析

圖6 兩組核酸陰轉比較

2.4 用金標準評價AI評估的診斷 以核酸檢驗為金標準,用四格表診斷性試驗分析,AI評估療效的敏感度為97.14%,特異度為78.13%,準確度為91.18%,陽性預測值為90.67%,陰性預測值為92.59%。其敏感度、準確度、陽性預測值和陰性預測值均較高,見表4。圖7。

圖7 篩選激素應用患者的ROC曲線

表4 四格表診斷性試驗分析(例)

2.5 一致性分析 治療2周后,分別通過“體積計量軟件”的影像學結果和核酸檢測結果進行療效評估。兩種檢測診斷有關聯(χ2值=60.112,P＜0.001),經Kappa檢驗,兩種檢測符合率較高,0.786＞0.75,說明一致性好。

3 討論

COVID-19患者常見癥狀為發熱、咳嗽,本研究中激素組患者發熱、呼吸急促癥狀多于非激素組。C反應蛋白也較非激素組高,C反應蛋白是一種由肝臟合成的急性時相反應蛋白,在各種炎癥、感染、組織損傷等病理過程中均可升高,且升高程度與組織損傷程度呈正相關。細胞因子炎癥風暴是COVID-19患者病情進展惡化的重要原因,臨床常通過檢測血清C反應蛋白來判斷炎癥程度[4-5]。本研究結果顯示,激素組患者C反應蛋白明顯升高,在一定程度上提示病情較重。此外,激素組患者白細胞總數、淋巴細胞總數、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數明顯降低,與Huang等[6]的研究結果一致。我們推測該結果可能與COVID-19在體內誘發細胞因子風暴,產生一系列免疫反應有關。本研究提示白細胞、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞及C反應蛋白對疾病重癥趨勢有一定的預警作用,根據相關指標早期對患者及時干預,可有效改善患者預后。

糖皮質激素可抑制炎性反應,減少肺炎性滲出、減輕肺損傷及后期的肺纖維化,被用于治療ARDS[7]。但糖皮質激素在COVID-19中的治療目前仍存在一定的爭議,有學者認為,糖皮質激素可能抑制了免疫反應而導致病毒清除延遲,從而使病毒性肺炎的病死率增加[8-9]。但也有研究認為,正確使用糖皮質激素可降低危重SARS患者的病死率,縮短住院時間,且與繼發性下呼吸道感染、其他并發癥無關[10]。到底該不該用激素?什么情況下用激素?根據我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[3],糖皮質激素主要用于重型及危重型患者的治療,可根據患者呼吸困難程度及影像學變化情況酌情小劑量(≤甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1、短程(3～5 d)激素治療。本研究在收治COVID-19患者過程中,對于住院后影像學持續進展或發熱未緩解的非重癥患者,為了阻止向重癥化發展,常規治療基礎上給予短程、小劑量激素治療[11]。從本研究收治的患者來看,激素組的患者似乎病情較重,特別是治療后3 d反應劇烈,肺部病灶較非激素組占比更大,但治療28 d后與非激素組的肺部病灶的縮小程度趨向一致,說明本研究應用激素的時機是正確的,且隨后的研究也證明,用激素治療與非激素治療其核酸轉陰的時間基本一致。

本研究還對激素的應用時機進行了積極的探索,應用ROC曲線來判斷激素應用的臨界點,明確激素應用的指征。以增加的PV 1.50%為界值,其對應的ROC曲線下面積為89.70%。篩選應用激素患者的敏感度87.18%,特異度95.14%,陽性預測值91.89%,陰性預測值92.31%。本研究通過監測肺部病灶體積的變化,應用ROC曲線下面積計算方法明確激素使用的指征及時機,并對預后做出判斷,為COVID-19的療效評估提供精準的評價方法。

根據我國COVID-19診治指南,RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性是COVID-19確診的金標準。但是在實際操作過程中核酸檢測存在時間窗,部分患者需要多次核酸檢測才能出現陽性結果,故耗時較長,在采取咽拭子過程中醫務人員感染風險大,同時RT-PCR檢測也存在假陽性(誤診)和 假 陰 性(漏 診)的 問 題[12]。在 部 分COVID-19患者中,肺部影像學變化早于咽拭子核酸陽性,故肺部影像學在COVID-19的早期診斷及嚴重程度的判斷中受到越來越多的重視。與咽拭子核酸檢測方法相比,影像學在操作上更安全,醫務人員感染風險低,同時影像學也可以與人工智能相結合,形成基于人工智能的CT影像分析與診斷,在工作效率上提升明顯。在預后判斷方面,咽拭子核酸檢測不能評估患者的病情的動態變化,而影像學可以在疾病發展的過程中對肺部病灶進行動態監測,可以準確評估病情及預測預后。我們的研究表明基于人工智能(artificial intelligence,AI)的CT影像分析與診斷技術有助于COVID-19的早期診斷及預后評估。Lessmann等[13]的研究表明,基于AI的胸部CT影像診斷系統對于COVID-19診斷的敏感性為85.7%,特異性為89.8%,其AUC為0.95(95%CI:0.91～0.98)。

南京市第二醫院聯合蘇州邁寶科技有限公司開發的肺部CT影像病灶區域體積計量軟件在影像體積計算的軟件系統具有自主知識產權及著作權。通過前期對確診的COVID-19患者的高分辨率胸部CT約30 000張(100例患者,每例患者3次CT,每次100張)進行人工標注,在此基礎上,該系統融合先進的肺部體積分割及檢測,并優化網絡模型,鑒于肺部體積算法對病灶體積評估的準確性,我們進一步研究了該方法在預測疾病轉歸及療效評估的價值。以核酸檢測為金標準,基于人工智能的體積計量軟件對COVID-19的診斷敏感度97.14%,準確度91.18%,陽性預測值90.67%,陰性預測值92.59%。

綜上所述,應用基于AI的體積計量軟件在對COVID-19患者的診斷、治療及轉歸中具有一定意義和量化指標作用,可早期對患者病情變化進行預警；對于經過該軟件計算肺部病灶體積占全肺體積百分比大于4.64%、3 d后增加的PV 1.50%的患者,若能提前干預,及時應用糖皮質激素,可以阻止病情進一步進展。與傳統診斷方法相比,基于AI的肺部CT影像病灶區域體積計量軟件采用更加量化的評估,結果更精準及客觀,對于COVID-19患者的診斷、使用激素的指征及時機、預后的判斷均給出了明確的量化指標,值得在臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突