吉西他濱不同給藥間隔時間對晚期乳腺癌的療效及其預后的影響

閆文明 張繼鋒

【摘要】 目的 探討吉西他濱不同給藥間隔時間對晚期乳腺癌的療效及遠期預后的影響。

方法 選取2015年8月～2016年8月收治的晚期乳腺癌患者80例，采用隨機數字表分成A組和B組。其中A組40例，脫落病例1例，共完成39例;B組40例，脫落病例2例，共完成38例（脫落病例指：篩選合格進入臨床試驗研究但未完成臨床試驗全過程的病例）。A組患者接受吉西他濱1000 mg/m2，d1、d8;順鉑25 mg/m2，d1～3方案化療。B組患者接受吉西他濱1000 mg/m2，d1、d5;順鉑25 mg/m2，d1～3方案化療。化療4個周期后，評定兩組患者的治療效果，記錄并統計患者住院時間和費用，隨訪疾病進展情況，并對比兩組患者的生存情況。

結果 化療前，A、B兩組患者血清中糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）水平的差異無統計學意義（P>0.05）。接受4個周期化療后，A、B兩組患者的療效分級、RR、DCR水平差異無統計學意義（P>0.05），但血清中CA125、CA153、CEA水平相對于化療前均顯著降低（P<0.01），并且B組顯著低于A組（P<0.01）。化療期間，B組患者白細胞減少、中性粒細胞減少、肝功能異常、心臟毒性等毒副反應發生率均顯著低于A組（P<0.05），消化道不良反應發生率的組間差異無統計學意義（P>0.05）。單個化療周期內，B組患者的平均住院時間、平均住院費用均少于A組患者（P<0.001）。兩組患者的遠期生存時間差異無統計學意義（P>0.05）。

結論 不同用藥間隔時間的吉西他濱化療方案對患者的近期療效存在一定差異性，縮短用藥間隔時間對血清CA125、CA153、CEA水平具有一定的影響，但不會增加毒副反應發生，并且在縮短患者住院時間、降低醫療支出方面具有積極作用，對患者遠期的預后結果相似。

【關鍵詞】 晚期乳腺癌;吉西他濱;腫瘤標志物;毒副反應;遠期預后

中圖分類號：R737.9 ? ?文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.007

【Abstract】 Objective To investigate the effect of gemcitabine with different administration intervals in the treatment of advanced breast cancer and its influence on long-term prognosis.

Methods 80 cases with advanced breast cancer admitted to hospital from August 2015 to August 2016 were selected and randomly divided into group A and group B. Among 40 cases in the group A， there were 1 shedding case and 39 completed ?cases. Among ?40 cases in the group B， ?there were 2 shedding cases and 38 completed cases （shedding case ?referred to the case that qualified to enter the clinical trial but did not complete the whole process of the clinical trial）. Patients in the group A were given the following chemotherapy regimen： gemcitabine 1000 ?mg/m2， d1 and d8; cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. And those in the group B were treated with gemcitabine 1000 mg/m2， d1 and d5; ?cisplatin 25 mg/m2， d1 to d3. ?After 4 cycles of chemotherapy， the therapeutic effects of the two groups were evaluated， the hospitalization time and expenses were recorded and counted， the disease progress was followed up， and the survival situation of the two groups was compared.

Results Before chemotherapy， there was no statistically significant difference in serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， ?carbohydrate antigen 153 （CA153） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels between the group A and the group B （P > 0.05）. After 4 cycles of chemotherapy， there was no statistically significant difference in the efficacy grading， RR and DCR levels between the group A and the group B （P > 0.05）， but the serum CA125， CA153 and CEA levels were significantly lower than those before chemotherapy （P < 0.01）， and those in the ?group B were significantly lower than those in the group A （P < 0.01）. During chemotherapy， the incidence of leukopenia， neutropenia， abnormal liver function and cardiotoxicity in the group B was significantly lower than that in the group A （P < 0.05）， and there was no statistically significant difference in the incidence of gastrointestinal adverse reactions between groups （P > 0.05）. ?In a single chemotherapy cycle， the averages of length of stay and hospitalization expenses of the group B were less than those of the group A （P < 0.001）. There was no statistically significant difference in the long-term survival time between the two groups （P > 0.05）.

Conclusion There are some differences in the short-term efficacy of gemcitabine chemotherapy regimens with different medication intervals. Shortening medication interval has a certain impact on serum CA125， CA153 and CEA levels， but it does not increase the occurrence of toxic and side effects， and has a positive role in shortening the length of hospital stay and reducing medical expenses. They ?have similar long-term prognosis results for patients.

【Key words】 advanced breast cancer; gemcitabine; tumor marker; toxic and side effect; long-term prognosis

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤之一，晚期患者伴有多個重要臟器轉移、總體預后較差，化療是延長此類患者生存時間的最主要治療手段[1～2]。吉西他濱、順鉑等均是臨床應用較多的化療藥物，其中吉西他濱毒性較低且與其他化療藥物無交叉耐藥性，但其單藥應用的有效率不足20%，多與順鉑等聯用以提高療效[3～4]。關于吉西他濱的用藥方案目前未有一致結論，筆者將吉西他濱不同用藥間隔時間方案用于晚期乳腺癌患者，探討其對患者病情及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2016年8月期間，本院收治的80例晚期乳腺癌患者作為研究對象，本次研究對象均符合納入及排除標準，經隨機數字表分為A組、B組各40例，A組病例脫落1例，B組病例脫落2例，最終進入數據統計的A組39例，B組38例。患者本人及家屬均簽署知情同意書，且醫院倫理委員會審核批準此次研究實施。兩組患者的基礎資料分布差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）經組織病理確診為原發性乳腺癌，腫瘤TNM分期為Ⅳ期;（2）首次治療后復發病例，距上次治療間隔時間≥1年;（3）KPS評分值≥70分;（4）心肝腎功能基本正常;（5）18周歲<年齡<80周歲。排除標準：（1）吉西他濱嚴重過敏;（2）合并其他原發惡性腫瘤;（3）合并嚴重自身免疫性疾病;（4）妊娠或者哺乳期女性。病例脫落標準：（1）不配合完成治療及相關檢查、隨訪;（2）治療過程中突發急癥，需暫停化療。

1.3 化療方案

A組患者的化療方案如下：吉西他濱（哈爾濱譽衡制藥有限公司生產，批號：20150319）1000 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8（d8治療實施前需復查血常規及肝腎功能等，基本正常才能實施治療）;順鉑（南京制藥廠有限公司生產，批號：20140920）25 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3。上述治療以21 d為1周期，持續治療 4 周期。B 組患者的化療方案如下：吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，d1、d5（d5治療實施前需復查血常規及肝腎功能等，基本正常才能實施治療）;順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，d1～d3，以21 d為1周期，持續治療4周期。

1.4 近期療效判斷標準及血清腫瘤標志物

治療4周期后，參照實體瘤療效評價標準RECIST（1.1版）[5]評估兩組患者的治療效果，具體分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）四類，疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）/總例數]×100%，客觀有效率（RR）=[（CR+PR）/總例數]×100%。治療前、治療4周期后，分別留取兩組患者的空腹外周靜脈血標本5.0 mL，2500 r/min離心10 min后分離上層血清，采用酶聯免疫吸附法檢測乳腺癌相關腫瘤標志物的水平，具體包括糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）。

1.5 藥物相關毒副作用

記錄兩組患者治療期間出現的化療藥物相關毒副作用，主要包括血液系統不良反應（白細胞減少、中性粒細胞減少）、消化道反應、肝功能異常、心臟毒性。

1.6 住院時間及費用

在每個化療周期，記錄兩組患者的住院時間以及醫療費用。

1.7 遠期預后

化療結束后進行生存情況的隨訪，隨訪方式包括門診復查、電話隨診，隨訪截止日期2020年8月1日。確診至死亡或隨訪截止日期的時間為總生存期。

1.8 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據處理，計量資料符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，組內比較用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例數（n）或百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級分組資料的比較采用成組設計兩樣本比較的秩和檢驗（Wilcoxon兩樣本比較法），繪制Kaplan-Meier生存曲線并用Log-rank檢驗分析兩組間生存情況的差異。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 ?果

2.1 近期療效比較

兩組患者在接受4周期的化療后，療效比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 乳腺癌相關腫瘤標志物

化療前后，兩組患者血清中CA125、CA153、CEA水平的組間和組內比較結果如表3所示，化療前兩組患者的CA125、CA153、CEA水平差異均無統計學意義（P>0.05）;化療后，CA125、CA153、CEA水平均顯著降低（P<0.01），且B組均低于A組，差異有統計學意義（P<0.01）。

2.3 化療藥物相關毒副作用

化療期間，兩組患者白細胞減少、中性粒細胞減少、消化道反應、肝功能異常、心臟毒性等毒副反應發生率結果如表4所示，兩組不良反應發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 住院時間及費用

單個化療周期內，B組患者的平均住院時間、平均住院費用短于或少于A組患者，差異有統計學意義（P<0.001），如表5所示。

2.5 遠期預后

兩組患者隨訪9～62個月、中位隨訪時間35個月。兩組間的生存曲線如圖1所示。Log rank檢驗結果表明，兩組間生存情況的差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討 ?論

吉西他濱屬于抗代謝腫瘤藥物，其抗癌機制包括：在胞內被去氧胞苷激酶催化并活化為三磷酸化合物GCBTP、干擾腫瘤細胞DNA聚合;抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶功能，減少腫瘤細胞內藥物相關代謝物的降解、實現自我增效[6～8]。吉西他濱與順鉑聯合化療是臨床晚期乳腺癌應用較多的化療方案，兩者具有協同作用，順鉑使細胞周期停止在S期，從而破壞DNA功能并抑制細胞有絲分裂;吉西他濱可克服腫瘤細胞上調DNA修復基因表達所致的耐藥、增加機體的化療敏感性[9～10]。但關于吉西他濱最適應用方案尚未有明確結論，本研究將不同吉西他濱給藥間隔時間與順鉑聯合用于晚期乳腺癌患者的治療，從近期療效、遠期預后等方面探討其應用效果差異。

吉西他濱給藥時多選擇間隔給藥方式，旨在減輕藥物不良反應，但不同用藥間隔時間產生的治療作用可能存在差異[11]。目前臨床應用較多的吉西他濱給藥方案為d1、d8，其在治療效果方面較受肯定，但也有患者療效不甚明顯。目前有臨床研究顯示，將吉西他濱放在化療d1、d5，亦可獲得較好的臨床效果，不良反應較少[12]。因此，猜測縮短吉西他濱用藥間隔是否能提升其抗腫瘤效果。A組患者接受吉西他濱d1、d8用藥，B組患者縮短用藥間隔變成d1、d5用藥，B組患者的RR、DCR略高于A組，但差異尚無統計學意義。除了以上宏觀療效統計，血清腫瘤標志物是量化反映腫瘤病情變化的常規指標，其中較多研究[13～15]指出CA125、CA153、CEA 在乳腺癌早期篩查中具有重要意義。兩組患者治療后以上乳腺癌相關腫瘤標志物水平均較治療前明顯下降，并且治療后B組的各個指標水平均顯著低于A組的指標水平。結合整體療效水平，說明吉西他濱不同給藥間隔產生的抗腫瘤作用存在一定療效差異，縮短用藥間隔時間對血清腫瘤標志物影響更加顯著。

化療藥物能否實現治療作用，一方面與其抗腫瘤效果相關，另一方面也取決于其毒副作用， 嚴重的毒副作用可削弱其治療作用甚至阻礙化療周期的順利進行[16]。白細胞減少、中性粒細胞減少、消化道反應、肝功能異常、心臟毒性是化療藥物使用后發生率最高的毒副作用[17～18]，兩組患者化療期間上述各種毒副作用嚴重程度分級差異無統計學意義，說明縮短吉西他濱的用藥時間間隔不會增加毒副作用的發生及嚴重程度，在治療安全性方面較為可靠。進一步分析兩組患者的住院時長及費用情況，發現在單個化療周期內B組患者的住院時間較短，住院費用較少。由此可見，縮短吉西他濱的用藥間隔時間在對血清腫瘤標志物影響更顯著的同時，可縮短住院時間并減輕患者的經濟負擔，這對于加快臨床周轉速度、增加醫療資源利用具有重要意義。對兩組患者的隨訪數據進行統計發現在生存時間方面尚未出現明顯差異。上述結果可能與納入病例數有限、數據存在偏倚相關。另一方面，隨訪的時間跨度不長，這可能是導致兩組患者的生存曲線無顯著差異的潛在原因之一。

綜上所述，吉西他濱d1、d5與d1、d8給藥間隔相比較而言，縮短吉西他濱用藥間隔時間對血清腫瘤標志物的影響更加顯著，能縮短患者住院時間并減少其經濟壓力，可能是一種更為理想的用藥方案。本次研究納入病例數有限、可能使部分數據產生偏倚，有待后續大樣本研究進一步展開。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-08-07 修回日期：2021-04-07）

（編輯：梁明佩）