三組肺鱗癌化療方案的藥物經濟學分析與應用研究

□ 劉志偉 LIU Zhi-wei 謝靜靜 XIE Jing-jing 田敬林 TIAN Jing-lin

肺鱗狀上皮細胞癌(肺鱗癌)由于早期發現困難，故大 多數患者確診時已屬晚期，失去了手術治療的機會，臨床上以化療、放療、分子靶向治療和生物治療為主[1]。目前用于緩解癥狀的一線治療方案主要有GP方案，吉西他濱聯合順鉑；TP方案，紫杉醇聯合順鉑；以及近年來應用的白蛋白紫杉醇聯合順鉑治療方案，目前有關這三組化療方案治療效果與經濟性對比報道較少[2]。本研究采用回顧性分析方法對三組化療方案進行藥物經濟學分析，從而找出成本低、療效好的方案，為患者減輕經濟負擔，促進臨床合理用藥。

資料與方法

1.一般資料。選取本院2017年1月—2019年12月經病理細胞學確診的肺鱗癌住院治療患者作為研究對象，從醫院電子病例系統中收集患者及治療信息。納入標準：年齡在39～69歲之間，心電圖正常，無嚴重肝腎功能不全、血液病及其他影響治療的疾病，所患合并癥數量和程度無明顯差異，對化療藥物耐受且無禁忌的患者。最終選取符合條件的患者122人，依據其實際治療方案將其分入3個治療組：A組GP(吉西他濱+順鉑)方案，43例；B組TP(紫杉醇+順鉑)方案1，38例；C組TP(白蛋白紫杉醇+順鉑)方案2，41例。3組患者基本情況見表1。

表1 患者基本情況

2.治療方案。A組使用吉西他濱與順鉑聯合治療，吉西他濱劑量為1250mg/m2(第1、8天)，順鉑劑量為75mg/m2；B組使用紫杉醇與順鉑聯合治療，紫杉醇劑量為150 mg/m2，順鉑劑量為75mg/m2；C組使用白蛋白紫杉醇與順鉑聯合治療，白蛋白紫杉醇劑量為135mg/m2，順鉑劑量為75mg/m2[3]。3組患者均以21天為1個療程，2個療程后評價治療方案的臨床療效及不良反應。

3.療效判定。根據RECIST1.1標準[4]結合CT檢查療效判定如下，完全緩解(CR)：患者腫瘤均消失；部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%，且無新病灶發生；穩定(SD)：腫瘤最大直徑總和縮小≤30%，增大≤20%；進展(PD)：腫瘤最大直徑總和增加≥20%，或治療后出現病變。對患者入院情況進行評分，經一個療程后再進行評分，療效標準中CR與PR 為有效，SD 與PD 為無效，總有效率(RR)=(CR+PR)人數/治療總人數×100%。

4.不良反應。化療方案的不良反應按照世界衛生組織(WHO)抗癌藥物急性毒性和亞急性毒性分級標準來評價[5]。

5.成本確定。按照藥物經濟學所研究成本的特性，某一特定方案或藥物治療所消耗的資源價值即成本，包括直接成本和間接成本[6]。本研究僅統計直接成本，包括藥品費用、輔助費用和檢查費用。三組化療方案的成本均按2個療程、每個療程21天統計，以平均每療程的費用來計算。藥品費用(C藥)=化療方案的藥品費用+不良反應所用的藥品費用；輔助費用(C 輔)=治療費+護理費+耗材費等；檢查費用(C檢)=治療前后相關的檢查與檢驗成本(包括血常規、血生化、腫瘤系列、CT、心電圖等)，見表2。

結果

1.臨床療效。三組化療方案的完全緩解例數都為0，有效例數等于部分緩解例數，排除化療方案之外影響有效率的主要因素。三組有效率分別為A組23.26%、B組23.68%、C組34.15%，C組的有效率最高，其次是 B 組，A組最低，見表3。

表3 三組化療方案的臨床療效

2.不良反應。三組化療方案的不良反應主要有胃腸道反應、貧血、白細胞減少、血小板減少、乏力、中性粒細胞減少、外周感覺神經毒性與脫發等。A組和B組不良反應發生率最高的為脫發，C組不良反應發生率最高的為貧血與外周感覺神經毒性，見表4。

表4 三組化療方案不良反應發生情況[n(%)]

3.成本-效果分析。成本-效果分析采用成本(C)和效果(E)的比值來表示每獲得1個單位效果所需要的凈成本[7]，ΔC/ΔE是以最低成本為參照，其他方案與之對比而得到的增量-成果比，C/E=總成本/有效率。C/E越小表示單位效果所需成本越低，該方案實施越有意義；ΔC/ΔE越小表示增量效果所需追加的成本越低，該方案實施同樣更有意義。經統計分析，B組C/E值最小，其次是A組，C組最大，以A組為參照，B組的ΔC/ΔE值遠低于C組，見表5。

表5 三組化療方案的成本-效果分析

4.敏感度分析。敏感度可以檢驗參數的不確定性對成本-效果分析結果的影響程度。本研究三組化療方案的總成本為19142.22元，藥品總費用(C藥)=15619.5元，占總成本的81.60%，輔助總費用(C輔)=1210.72元，占總成本的6.32%，檢查總費用(C檢)=2312.00元，占總成本的12.08%。從上述費用分配中可以得出，C藥對結果分析影響最大，故對其進行敏感度分析。近年來隨著藥品價格的不斷下調及各種診療費用的上調，藥品費用在治療中所占的比例逐漸降低。現假設藥品價格下調10%，其余價格上調10%，且有效率不變進行敏感度分析。經統計分析，B組C/E值最小，其次是 A組，C組最大，以A組為參照，B組的ΔC/ΔE值亦遠低于C組，結果與成本-效果分析相似。由此可知，藥費等參數的變化對成本-效果比及增量成本-效果比的影響不大，藥品價格的降低不會影響分析結果，因此成本-效果分析的結果是可靠的，見表6。

表6 三組化療方案的敏感度分析

討論

肺鱗癌是發病率較高的惡性腫瘤，約占肺癌發病率的30%，每年都有所增長，死亡率較高[8]。早期的肺鱗癌可以用手術切除的方法達到根治的目的[9]，晚期的肺鱗癌可以采用化療、放療或分子靶向治療的方法，其中以鉑類為基礎的二聯化療方案是最主要的方法，如GP方案和TP方案[10]。目前臨床上應用的化療方案有多種，給患者帶來了沉重的經濟負擔，因此如何選擇最佳的化療方案就成為一個重要問題。成本-效果分析的目的是比較各種方法達到特定臨床療效時的經濟成本，是藥物經濟學常用的評價方法[11]。關于肺鱗癌的治療不僅要考慮藥物的有效性與安全性，同時也要考慮經濟性，如何以最小的成本獲得最佳的療效。本研究比較了臨床上一線治療的3種化療方案，結果顯示B組(紫杉醇+順鉑)的C/E值最小，實施最有意義，A組(吉西他濱+順鉑)的C/E值與B組比較接近，兩種化療方案都較為理想， 值得臨床推廣。

順鉑為金屬鉑類化合物，臨床使用率較高，其作用是與DNA 交叉結合后控制后者的復制，不過單獨使用臨床有效率較低[12]，不良反應主要包括惡心、嘔吐、腎毒性、骨髓抑制與周圍神經炎等[13]。紫杉醇來源于紅豆杉或短葉紫杉等樹皮，屬于抗微管藥物，其作用是誘導癌細胞形成組織微管，微管聚集破壞癌細胞的有絲分裂，并抑制微管網重組，避免癌細胞分化、增殖，從而導致凋亡[14]。吉西他濱為嘧啶核苷酸類新型抗代謝藥，在機體代謝為二磷酸核苷、三磷酸核苷等后，抑制核苷酸還原酶的活性，切斷DNA 的供應從而加速細胞凋亡[15]。與順鉑聯用作用于S期細胞，抑制新血管增生及DNA復制，進而控制腫瘤增生。本研究顯示A組(吉西他濱+順鉑)與B組(紫杉醇+順鉑)的臨床有效率基本一致且較高，這表明吉西他濱或紫杉醇聯合順鉑治療均能夠加強作用，阻止癌細胞的分裂與增殖，同時增強藥效敏感性，提高臨床療效。白蛋白紫杉醇為半合成紫杉醇類藥物，活性成分是紫杉醇，白蛋白為其載體，由于癌組織對白蛋白的高主動攝取，通過gp60穿胞途徑其酸性分泌蛋白(SPARC)與癌細胞外間質結合，使得腫瘤內外的藥物濃度提高[16]，同時也避免了普通紫杉醇制劑中的蓖麻油等輔料導致的過敏反應。本研究顯示，C組(白蛋白紫杉醇+順鉑)的臨床有效率顯著高于其他兩組，說明白蛋白紫杉醇的療效較好，且安全性較高，故對于體質弱且不耐受的患者，如經濟允許可優先考慮選擇白蛋白紫杉醇+順鉑聯合治療。

鑒于當前腫瘤發病率的上升，各種化療方案的審核與應用逐漸被醫務工作者所關注。隨著藥學服務的開展及醫院信息化建設的不斷推進，具有審核、攔截作用的合理用藥軟件正受到大家的重視[17]。我院目前就依托臨床知識庫的用藥規則對化療藥實行人工審核，內容包括適應證、溶媒溶度、用法用量、配伍禁忌與肝腎功能不全等。針對上述三組化療方案首先要排除禁忌，如檢驗指標中的中心粒細胞值<1.5*109/L時需禁用吉西他濱與紫杉醇。化療方案的審核以相關指南為指導原則，用藥劑量根據體表面積來計算。溶媒種類對藥物的穩定性非常重要，使用不適宜的溶媒易產生變色、渾濁、結晶沉淀、絡合與降解等現象，影響藥物的療效，甚至導致不良事件的發生。同種藥物劑型不同，所選擇的溶媒也不同，如紫杉醇制劑的三種劑型，普通紫杉醇可選擇氯化鈉注射液(NS)、5%葡萄糖注射液(5%GS)與葡萄糖氯化鈉注射液(GNS)，紫杉醇脂質體只能選擇5%GS，而白蛋白紫杉醇只能選擇NS[18]。有些對給藥時長有要求的要選擇合適的溶媒劑量，如吉西他濱要在30分鐘內輸注完，所以溶媒劑量應在250ml以下。最后根據化療方案決定給藥順序，如為了降低毒性，增強療效，可以采用紫杉醇→順鉑；如為了降低過敏反應，先用小劑量進行過敏試驗，包括紫杉醇、利妥昔單抗與門冬酰胺酶等。

綜上所述，三組化療方案在肺鱗癌的治療中各有優點，在實際應用中如何揚長避短，體現方案應有的價值，是我們每個醫務人員需要思考的問題。隨著醫藥科技的進步，會有很多新的抗癌藥物進入市場，有些藥物雖然療效不錯，但由于價格昂貴，限制了臨床使用范圍，借助藥物經濟學的方法對各化療方案進行分析，找出適合患者的治療方法，從而更好地為患者服務。