飛行人員抗結核治療中不良反應分析

李曉娟，周 平，朱飛云，連晉桃，司慧遠，方 怡

結核病的發病近年呈現上升態勢[1]。飛行人員屬于特殊群體，感染結核后較長時間的治療及藥物的不良反應較普通人群對職業的影響更大。本研究介紹空軍特色醫學中心收治的飛行人員結核治療過程中出現不良反應的患者共8例，旨在探討飛行人員結核治療中的不良反應及對飛行的影響，為飛行人員結核治療藥物的更好應用及監測管理提供依據。

1 病例資料

1.1 對象 本組8例系2005年6月—2020年6月間在我中心住院診治的飛行人員肺結核患者，男7例，女1例，年齡22～46歲，既往均身體健康，亦無明確結核感染史。飛行機種涵蓋教練機、殲擊機、轟炸機、運輸機、直升機等5個機種。飛行時間160～3 800 h。臨床類型分別為繼發性肺結核4例、結核性胸膜炎1例、肺結核合并結核性胸膜炎1例、肺結核合并支氣管結核1例、肺門淋巴結及縱隔淋巴結結核1例。

1.2 不良反應 5例高尿酸血癥，4例肝損害，2例周圍神經炎，1例視神經損害，1例皮膚改變，1例抑郁癥。8例患者治療藥物及不良反應情況詳見表1。

表1 8例患者治療藥物及不良反應情況

1.3 各種不良反應主要表現及治療轉歸 5例高尿酸血癥患者既往均無痛風病史，尿酸正常，抗結核治療均應用過吡嗪酰胺，尿酸509 μmol/L～784 μmol/L，5例患者均未出現關節疼痛癥狀，1例加用別嘌呤醇治療，均于停藥后尿酸恢復正常。4例肝損害患者均無慢性肝病史，既往肝功能正常，肝損害均為應用抗結核藥物后出現，共同藥物有利福平、異煙肼、乙胺丁醇，肝損害均為輕中度，無臨床癥狀，丙氨酸氨基轉移酶最高未超過200 IU/L，均無膽紅素升高、低蛋白血癥及凝血功能障礙等嚴重肝損害的表現，分別給與甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環醇、水飛薊賓等保肝對癥治療后肝功能恢復。2例周圍神經炎患者均應用過異煙肼、乙胺丁醇抗結核治療，1例患者右手拇指、食指及中指輕度麻木，加用甲鈷胺、維生素B6片、維生素B1片營養神經治療，并將異煙肼改為對氨基水楊酸異煙肼，仍感手指麻木，停用對氨基水楊酸異煙肼，改為吡嗪酰胺后好轉。另1例表現為下肢皮膚輕度麻木，加用甲鈷胺、維生素B1片營養神經治療后好轉。1例皮膚改變應用氯法齊明導致[2]，表現為應用藥物后全身皮膚泛紅并逐漸加深，停用藥物后皮膚顏色轉黑，停藥已2年皮膚顏色未恢復。1例視神經損害為抗結核治療后第6個月開始出現，考慮與乙胺丁醇相關，表現為雙眼無痛性視力下降，伴視野縮小、畏光，伴暗環境視力下降，診斷“乙胺丁醇中毒性視神經病變”，給與停用乙胺丁醇，激素沖擊、營養神經等治療，病情無明顯緩解。1例抑郁癥患者為肺門淋巴結及縱隔淋巴結核，應用異煙肼、乙胺丁醇、利福噴汀、左氧氟沙星規律抗結核7個月余，期間出現抑郁反應，經心理科醫師會診診斷抑郁癥。

1.4 醫學鑒定情況 8例中飛行合格5例，其中轉換機種1例；飛行不合格2例，其中1例為抑郁癥、1例為視神經損害；飛行暫不合格1例，為肺結核合并支氣管內膜結核。飛行合格患者出院后，隨訪2～3年，身體狀況良好，飛行正常。

2 討論

結核病作為結核分枝桿菌引起的慢性呼吸道傳染病，嚴重危害人民群眾健康。飛行人員中結核病包括肺結核也有較高發病率[3-6]。結核的治療藥物較多，療程較長，各類藥物不良反應發生率亦較高，因此要格外關注抗結核藥的不良反應，包括藥物性肝損害、周圍神經病、視神經損害、痛風等，其中以高尿酸血癥最多可占不良反應的56%左右[7-8]，肝損害可以達到20%，嚴重的肝損害可以危及生命；其他皮膚、血液、神經系統、腎臟都可被累及甚至出現較嚴重的后果[9-11]。本組8例患者占同期收治的肺結核的38.1%，治療中出現5例高尿酸血癥，4例肝損害，2例周圍神經炎，1例視神經損害，1例皮膚改變，1例抑郁癥，其中以藥物性肝損害及高尿酸血癥為多，以視神經病變及抑郁癥為重及難以恢復。4例患者出現1種并發癥、2例出現2種并發癥、2例出現3種及以上并發癥，所出現的不良反應除了抑郁癥與抗結核藥物的直接作用待商榷外，其他均考慮為不良反應，這些并發癥的出現使飛行人員結核病的治療、預后及鑒定變得復雜和困難。

飛行人員是特殊群體，長期的抗結核治療對其身體及心理考驗極大，化療藥物的不良反應對飛行人員的飛行會造成直接或間接的影響，關系到飛行安全及飛行鑒定。主要藥物異煙肼可致周圍神經炎、肝損害；利福平導致胃腸道不適、肝損害、皮疹和血小板減少；吡嗪酰胺致肝損害、高尿酸血癥；鏈霉素導致聽力障礙，平衡障礙；乙胺丁醇導致球后神經炎，視力模糊，暗點。這些不良反應均會造成飛行員身體不適或飛行耐力下降，甚至可能直接導致飛行不合格?？菇Y核藥物可導致重度肝損害[8]，進而出現嚴重的乏力、消化道癥狀、黃疸及凝血功能障礙，影響飛行人員身體健康，本組4例藥物性肝損害均為輕中度，無臨床癥狀，經保肝對癥治療后肝功能恢復，這可能與飛行人員本身身體素質好有關。本組高尿酸血癥5例為最多，考慮均因應用吡嗪酰胺導致[6]，高尿酸血癥可以導致痛風，關節疼痛，影響飛行耐力，目前診斷痛風屬于飛行不合格情況，本研究5例患者均未出現關節疼痛癥狀，并均于停藥后尿酸恢復正常。本組2例周圍神經炎患者均應用過異煙肼、乙胺丁醇抗結核治療，表現為手指及下肢皮膚麻木。周圍神經炎是較常見的藥物不良反應，大部分與應用異煙肼相關，文獻報道異煙肼每日12.5～15.6 mg/kg發生率可達10%～15%[12]，而這種以末端感覺障礙為主的周圍神經損害無疑會直接影響到飛行安全。本組2例經改換藥物及營養神經治療后好轉。

本組2例患者因抗結核治療不良反應導致停飛，其中1例為視神經損害患者，診斷“乙胺丁醇中毒性視神經病變”。1例抑郁癥患者，規律抗結核期間出現抑郁反應，經心理科醫師會診診斷抑郁癥。常規劑量的乙胺丁醇導致視神經損害的概率低于1%[13]，但由于乙胺丁醇不易發生耐藥而應用廣泛及對視神經炎的認識提高及關注，近年在治療過程報道乙胺丁醇導致視神經損害的情況及概率不斷提高[14]。乙胺丁醇導致視神經損害的機制至今尚未完全清楚，其癥狀可表現為視力減退、視野缺損、色覺異常，后期可發生視神經萎縮，甚至可以導致失明[15]。這些情況的出現對于飛行人員的職業生涯來說是致命的，本例患者為抗結核治療后第6個月開始出現，表現為雙眼無痛性視力下降，伴視野縮小、畏光，伴暗環境視力下降，給與停用乙胺丁醇，激素沖擊、營養神經等治療，病情無明顯緩解，最終停飛。另1例停飛患者停飛原因為抑郁癥，而發病是否完全與應用抗結核藥物相關證據不足?？菇Y核藥物對中樞神經的影響可以表現為興奮、嗜睡、幻覺、錐體外系癥狀、癲癇等，甚至意識障礙、精神失常[16]，對于飛行人員來說這些癥狀的出現都是不適合繼續飛行的。而且結核屬于慢性傳染病，不適合集體生活，患者在抗結核治療時間較長效果一般時容易情緒不穩定，導致焦慮抑郁，嚴重影響飛行安全。

結核損害飛行人員的身體健康，而治療藥物的不良反應已經成為干擾治療效果的重要因素[17]，因此，必須強調飛行人員結核患者的規范治療，推行在航空軍醫直接面視下督導化療，確?；颊咴谌煶讨幸幝?、聯合、適量和不間斷地實施規范化療，減少耐藥性和不良反應的產生，最終獲得治愈。結核治療藥物的選擇強調規范化，對飛行人員應該是“一般原則”和“個體化原則”相結合才是較為完整的規范化[18]，需慎重選擇抗結核藥物，熟悉每一種藥物可能導致的不良反應，特別要注意一線抗結核藥及其可能產生的主要不良反應，盡量采取某些預防措施。要充分了解病史及實驗室檢查情況，有過高尿酸血癥盡量不適用吡嗪酰胺，有過肝損害及肝炎病史的可同時給與相應的保肝藥物[19]，并保持對患者正常隨訪。應該特別注意乙胺丁醇的視神經損害，有報道劑量為25 mg/（kg·d）的乙胺丁醇視神經炎的發生率為1%～2%，而15 mg/（kg·d）則很少發生[20]，視神經損害一般在治療后2到3個月出現，但也可以在整個病程中發生甚至突然發生，具有不可預測性[21-23]，而且嚴重的甚至造成永久性視神經損害，對飛行的影響是致命的。導致視神經損害的危險因素有糖尿病、腎功能不全、青光眼、吸煙、酗酒、缺乏維生素B等[24]，因而飛行人員結核的治療在選擇乙胺丁醇應充分考慮上訴影響因素，應用乙胺丁醇注意不能超劑量，甚至是否應用乙胺丁醇對飛行人員抗結核治療都值得商榷。治療期間對地面觀察治療的飛行人員要求在飛行人員健康登記本上詳細說明需要觀察的目的、要求、返院時間和注意事項，特別注意有無感覺異常、關節疼痛、視覺變化等不適。需定期返院復查肝腎功能、尿酸等；特別是應用乙胺丁醇及異煙肼的飛行人員需每日自行或由航空軍醫檢測視力情況，每月定期眼科就診復查。

患有活動性肺結核的飛行人員由于有癥狀，治療藥物的不良反應以及需要緊密隨訪等原因，至少在其早期治療階段，應離開駕駛倉；因與駕駛艙內其他機組成員緊密而頻繁的接觸和令人忌諱的共用一些設備問題，列入傳染源的飛行員與伙伴共用頭戴耳機、氧氣面罩等時應注意預防傳染其他人員?？傊陲w行人員肺結核的治療過程中，對于可能出現的藥物不良反應及其導致的心理及生理問題應做到早發現、早診斷、早治療，給患者提供治愈疾病的機會，從而最大限度地為我軍保存戰斗力。