基于多模態超聲的甲狀腺乳頭狀癌決策樹模型的構建及其診斷效能評估

李寧，闞艷敏，李曉松，王藝樺，張曼，孟健，馬琳

本研究創新性：

（1）分別基于甲狀腺乳頭狀癌患者結節常規超聲、實時剪切波彈性成像、超聲造影檢查結果構建決策樹模型，歸納出各超聲檢查技術診斷甲狀腺乳頭狀癌的要點；（2）構建基于多模態超聲的甲狀腺乳頭狀癌決策樹模型，為綜合利用多種超聲檢查技術及進行分層、逐步診斷提供了參考依據；（3）通過評估各決策樹模型診斷效能發現，基于多模態超聲的甲狀腺乳頭狀癌決策樹模型的診斷效能明顯高于基于常規超聲、實時剪切波彈性成像、超聲造影的甲狀腺乳頭狀癌決策樹模型，為臨床提供了新的診斷思路。

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺癌病理類型，據統計，其在全球范圍內快速增長的癌癥患者中所占比例高達90%［1］。通常情況下，PTC生長緩慢、預后良好，但仍有部分PTC具有侵襲性，因此及早發現并明確診斷對指導臨床早期干預具有重要意義［2］。

隨著機器學習方法、人工智能技術及醫院信息化管理的快速發展，可靠性高的臨床輔助診斷決策系統的研制成為近年來提升PTC診斷精度和治愈率的重要方向。作為一個分類器，決策樹模型可將檢查結果逐層分類為正確與錯誤，進而獲得最優診斷方案。目前，決策樹模型已較廣泛地用于多種疾病的診斷、預后管理等［3-5］，但關于其在甲狀腺癌中應用的研究報道較少。本研究旨在構建基于多模態超聲的PTC決策樹模型并評估其診斷效能，為臨床提供新的診斷思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018 年1月至2020年10月在華北理工大學附屬醫院住院并行甲狀腺結節切除術的PTC患者180例，其中男66例，女114例；年齡23～72歲，平均年齡（47.5±10.5）歲。本研究在180例PTC患者中共發現186個結節，其中良性結節99個（包括結節性甲狀腺腫57個，橋本甲狀腺炎18個，甲狀腺腺瘤14個，亞急性甲狀腺炎6個，濾泡乳頭狀增生4個）（非PTC組），惡性結節87個（均為PTC）（PTC組）。納入標準：（1）常規超聲檢查提示甲狀腺結節美國放射學會（American College of Radiology，ACR）TI-RADS分類為3類及以上，有手術需求并行甲狀腺結節切除術，術后經病理檢查證實為PTC；（2）經超聲引導下穿刺檢查證實為PTC并行甲狀腺結節切除術；（3）常規超聲、實時剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）及超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）檢查資料完整。排除標準：（1）因頸部肌層較厚、結節位置較深等而造成彈性成像不理想者；（2）存在手術禁忌證者；（3）無法進行超聲引導下穿刺檢查或術后病理檢查者；（4）因對雞蛋、牛奶等過敏而無法完成CEUS檢查者。本研究經華北理工大學附屬醫院倫理委員會審批通過（審批號：20210130001），所有患者在受檢前被告知檢查方法及目的并簽署知情同意書。

1.2 超聲檢查 由兩位高年資醫師（職稱為副主任醫師及以上）記錄、解讀超聲檢查結果。

1.2.1 常規超聲檢查 使用法國聲科超聲診斷儀（SuperSonic Imagine Aixplorer）、線陣探頭L15-4（頻率為4～15 MHz）進行常規超聲檢查，主要為確認目標結節并記錄甲狀腺結節大小（最大徑）、位置（分為左葉、右葉、峽部）、回聲（分為等回聲或高回聲、低回聲、極低回聲）、縱橫比（分為≥1、＜1）、邊緣（分為光滑、分葉狀或不規則、向甲狀腺被膜侵犯）、局灶強回聲（分為無、粗大鈣化或周邊鈣化、點狀強回聲）及血流分布。甲狀腺結節血流分布采用Adler分級標準［6］：結節內未發現血流信號為0級；結節內有少量血流、可見1～2個點狀或細短棒狀血管為Ⅰ級；結節內有中量血流、可見3～4個點狀或1支較長血管（血管長度接近或超過結節半徑）為Ⅱ級；結節內有大量血流、可見5個及以上點狀或2支較長血管為Ⅲ級。

1.2.2 SWE檢查 在常規超聲檢查確認目標結節后切換至SWE模式，上方圖像為基于常規超聲檢查的彈性成像模式圖，可用于觀察結節及周邊組織硬度并測得感興趣區域的楊氏模量值；下方圖像則為常規超聲圖像，可雙幅對比觀察。在SWE檢查過程中選取大小合適的取樣框，囑患者屏氣以使圖像趨于穩定后靜置3 s，定幀、存圖；采用Q-Box測量軟件測量相關參數，包括彈性最大值（maximum elasticity，Emax）、彈性最小值（minimum elasticity，Emin）、彈性均值（mean elasticity，Emean）、彈性標準差（standard deviation of elasticity，Esd）、與周圍正常組織彈性比值（elasticity ratio to normal surrounding tissue，Eratio）；測量時需選用2 mm取樣框，并于結節最硬處、同水平正常甲狀腺組織處各測量3次取平均值。

1.2.3 CEUS檢查 使用德國西門子S2000超聲診斷儀、線陣探頭L9-4（頻率4～9 MHz）進行CEUS檢查，造影劑選用聲諾維（SonoVue）。在常規超聲檢查確認目標結節后選取結節血供最佳的切面并切換到超聲造影模式，注意保持探頭穩定；采用0.9%氯化鈉溶液5 ml將造影劑配置為六氟化硫微泡混懸液，連續震蕩約30 s后抽取2.5 ml并經肘正中靜脈團注，而后快速注入0.9%氯化鈉溶液5 ml進行沖管，動態觀察CEUS圖像3 min并記錄、存盤。CEUS檢查主要觀察甲狀腺結節增強程度（分為無增強、低增強、等增強、高增強）、增強特點（分為向心性增強、環狀增強、無規律）、造影劑分布（分為均勻、不均勻）、造影劑進入及消退時間（分為早于周圍甲狀腺組織、同步、晚于周圍甲狀腺組織）等，同時通過造影時間-強度曲線分析甲狀腺結節達峰濃度（peak concentration，Peak）、達峰時間（time to peak，TP）、時間-強度曲線下面積（area of timeintensity curve，AUCt）、平均渡越時間（mean transit time，MTT）。

1.3 統計學方法 建立數據庫并采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料若符合正態分布則以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。采用決策樹卡方自動交互檢測（chi-squared automatic interaction detection，CHAID）算法建立PTC預測模型，并采用十折交叉驗證法進行測試，最后通過計算靈敏度、特異度、準確率、陽性似然比、陰性似然比、Kappa值評估其診斷效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 超聲檢查結果

2.1.1 常規超聲檢查 PTC組、非PTC組結節最大徑分別為0.66（0.48，1.12）、0.70（0.48，1.19）cm，兩組結節最大徑比較，差異無統計學意義（Z=-0.732，P=0.464）。兩組結節位置、血流分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組結節回聲、縱橫比、邊緣、局灶強回聲比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 PTC組與非PTC組常規超聲檢查結果比較（個）Table 1 Comparison of routine ultrasonic examination results between PTC group and non-PTC group

2.1.2 SWE檢查 兩 組結節 Emax、Emin、Emean、Esd、Eratio比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 PTC組與非PTC組SWE檢查結果比較Table 2 Comparison of SWE examination results between PTC group and non-PTC group

2.1.3 CEUS檢查 兩組結節增強程度、增強特點、造影劑分布、造影劑進入時間、造影劑消退時間及Peak、AUCt、MTT比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組結節TP比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3～4。

表3 PTC組與非PTC組CEUS檢查結果比較（個）Table 3 Comparison of CEUS examination results between PTC group and non-PTC group

表4 PTC組與非PTC組CEUS檢查結果比較〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of CEUS examination results between PTC group and non-PTC group

2.2 基于單一超聲檢查及多模態超聲的PTC決策樹模型的構建 以兩組結節間差異有統計學意義的超聲檢查結果為自變量，以PTC為因變量分別構建基于常規超聲、SWE、CEUS及多模態超聲的PTC決策樹模型，結果顯示其根節點分別為局灶強回聲、Emax、AUCt、Emax；十折交叉驗證法測試結果顯示，基于常規超聲、SWE、CEUS、多模態超聲的PTC決策樹模型誤判率分別為33.9%、19.4%、37.6%、7.0%（圖1～4）。

圖1 基于常規超聲的PTC決策樹模型Figure 1 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on routine ultrasound

圖2 基于SWE的PTC決策樹模型Figure 2 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on SWE

圖3 基于CEUS的PTC決策樹模型Figure 3 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on CEUS

圖4 基于多模態超聲的PTC決策樹模型Figure 4 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on multimodal ultrasound

2.3 基于多模態超聲的PTC決策樹模型的診斷效能以超聲引導下穿刺或術后病理檢查結果為“金標準”，則基于多模態超聲的PTC決策樹模型的靈敏度、特異度、準確率、陽性似然比、陰性似然比、Kappa值分別為88.5%、99.0%、94.1%、88.5、0.12、0.880，診斷效能明顯高于基于常規超聲、SWE、CEUS的PTC決策樹模型（表5）。

表5 基于常規超聲、SWE、CEUS、多模態超聲的PTC決策樹模型的診斷效能Table 5 Diagnostic efficiency of decision-making tree models for the diagnosis of PTC developed based on routine ultrasound，SWE，CEUS and multimodal ultrasound

3 討論

近年來，隨著超聲檢查儀器分辨率的不斷提高及SWE、CEUS等超聲檢查技術的發展，超聲檢查已成為甲狀腺結節的重要影像學檢查方法。同時，醫療衛生系統信息化建設使得醫院信息系統中儲存了大量、豐富的甲狀腺疾病患者就診/醫療信息，而通過科學的方法對甲狀腺疾病患者超聲檢查結果進行挖掘與分析對輔助臨床醫生實現甲狀腺疾病診療的個體化、精準化具有重要現實意義。

本研究在180例PTC患者中共發現186個結節，其中惡性結節常規超聲檢查主要特征包括低回聲、縱橫比≥1、邊緣分葉狀或不規則、局灶點狀強回聲，與李保啟等［7］研究結果一致。分析PTC患者常規超聲檢查呈現如上特征的原因主要包括以下4個方面：（1）癌細胞重疊、排列在纖維血管軸心周圍且間質成分少，無法形成強烈的散射界面；（2）癌細胞通常無包膜，呈浸潤性生長；（3）癌細胞排列致密并導致其后方存在一定程度的衰減；（4）惡性腫瘤生長速度快，新生血管因無法滿足快速增殖的癌細胞對氧及營養的需求而出現鈣沉積［8-9］。

SWE檢查主要通過測量楊氏模量值而對組織硬度進行定量分析，楊氏模量值越大則組織硬度越大。本研究在180例PTC患者中共發現186個結節，其中惡性結節SWE參數均較高，表明結節硬度較高［10］，究其原因為：正常甲狀腺腺體濾泡腔內含有大量膠質，濾泡間和間質內結締組織、血管和淋巴管含量少，因此正常甲狀腺質地較軟，而PTC患者甲狀腺結節的腺體細胞遭破壞、變性，加之淋巴小結形成、纖維結締組織增生等，最終造成結節硬度增加［11］。

CEUS檢查主要通過觀察組織內微血管而評估其內微循環情況，進而判斷腫瘤良惡性。本研究在180例PTC患者中共發現186個結節，其中惡性結節CEUS檢查主要呈不均勻增強、向心性增強、低增強，且Peak、MTT、AUCt均較低，與既往研究結果相符［12］。分析PTC患者CEUS檢查呈現如上特征的主要原因：雖然惡性腫瘤新生血管較多，但其走形、分布紊亂且功能尚不成熟，加之部分腫瘤細胞缺血、壞死及新生血管內纖維組織較多等，導致其血液存儲功能下降［9，13］。

上述研究結果提示常規超聲、SWE、CEUS對PTC具有一定診斷及鑒別診斷，但單一超聲檢查與常規超聲、SWE、CEUS聯合的診斷效能是否相同，應如何對超聲檢查結果進行最大限度地挖掘和利用以提高診斷準確率等，均有待進一步研究。

作為常用的數據挖掘方法，決策樹模型主要反映屬性和對象類別之間的映射關系，并通過一系列規則對數據進行分類，從而建立決策樹的節點并根據該屬性字段的不同取值建立下一級分支（子分支），最后在子分支中重復建立下層節點及下一級分支，整體分類結果簡單、清晰、直觀［14］。本研究以兩組結節間差異有統計學意義的超聲檢查結果為自變量，以PTC為因變量分別構建基于常規超聲、SWE、CEUS及多模態超聲的PTC決策樹模型，結果顯示其根節點分別為局灶強回聲、Emax、AUCt、Emax，提示甲狀腺結節超聲檢查應重點關注上述圖像特征或參數。鑒于通過決策樹模型內部訓練集的交叉驗證可有效刪除部分對未知檢驗樣本的分類沒有意義的節點以避免“過度擬合”，因此筆者采用十折交叉驗證法分別對決策樹模型進行修剪，以構建一個更簡單、更容易理解和應用的決策樹模型。本研究十折交叉驗證法測試結果顯示，基于常規超聲、SWE、CEUS、多模態超聲的PTC決策樹模型誤判率分別為33.9%、19.4%、37.6%、7.0%，表明基于多模態超聲的PTC決策樹模型誤判率明顯低于基于常規超聲、SWE、CEUS的PTC決策樹模型；進一步分析發現，基于多模態超聲的PTC決策樹模型的準確率、Kappa值分別為94.1%、0.880，明顯高于基于常規超聲、SWE、CEUS的PTC決策樹模型，提示其診斷效能較高，也進一步證實了決策樹模型在腫瘤良惡性判斷方面的應用價值［15-16］。

綜上所述，隨著機器學習方法和人工智能技術的快速發展，臨床輔助診斷決策系統能通過有效學習專業知識和臨床經驗而有效減少醫療差錯，有利于為甲狀腺癌患者提供精準的診斷和治療［17］。本研究基于多模態超聲成功構建了PTC決策樹模型，并具有較高的診斷效能，但該模型需結合多種超聲檢查技術并綜合多個參數，這無疑會增加超聲科醫師工作量，但隨著超聲檢查儀器的不斷發展，該模型所涉及超聲檢查技術及參數有望在同一臺儀器上較快地完成，并將整合的輔助診斷功能通過超聲檢查儀器輸出［18］。此外，基于多模態超聲的PTC決策樹模型還可以彌補單一超聲檢查技術對甲狀腺結節性質評價的不足，有利于提高PTC的診斷準確率并為臨床提供新的診斷思路，但本研究仍存在如下不足之處：（1）樣本量較小，今后需進行大樣本量研究以進一步驗證本研究結果；（2）本研究為回顧性研究，存在儀器操作者操作方法、水平不一等混雜偏倚，今后研究需注意制定統一操作標準或由專人完成操作。

作者貢獻：李寧、闞艷敏負責研究的實施、撰寫論文并對文章整體負責；李寧、闞艷敏、李曉松負責研究的設計；李寧、闞艷敏、李曉松、王藝樺、張曼進行資料收集與整理；王藝樺、張曼、孟健進行研究的評估與可行性分析；闞艷敏、馬琳負責文章質量控制及審校。

本文無利益沖突。