初治肺結(jié)核并乙型肝炎病毒攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的影響因素及預(yù)后研究

李靜虹，吳于青，廖永美，劉?

我國既是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家又是乙型肝炎（以下簡稱乙肝）大國，結(jié)核病合并乙肝很常見［1］。肝損傷是結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一，已有研究證實(shí)，肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒（HBV）感染患者抗結(jié)核治療過程中肝損傷發(fā)生率明顯高于無HBV感染者［2］。目前認(rèn)為，HBV的復(fù)制可以促進(jìn)相關(guān)炎性因子的釋放，改變肝臟解毒過程，增加特異性代謝藥物毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。理論上來說，對(duì)于肺結(jié)核合并HBV感染的患者，預(yù)防性抗HBV治療或優(yōu)化抗結(jié)核方案均可減少肝損傷的發(fā)生。但哪種治療方案更適合，目前尚無系統(tǒng)性研究。因此，深入了解肺結(jié)核合并HBV感染患者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的危險(xiǎn)因素及影響肝損傷患者預(yù)后的因素對(duì)減少肝損傷的發(fā)生、提高醫(yī)療質(zhì)量、改善患者預(yù)后、控制結(jié)核病的流行均具有重要意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集江西省胸科醫(yī)院、南豐縣人民醫(yī)院、都昌縣第二人民醫(yī)院、共青城市人民醫(yī)院2015年6月至2019年6月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的230例抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的初治肺結(jié)核并HBV攜帶者（記為肝損傷組），并根據(jù)性別、年齡、來源按1∶1匹配同期于四家醫(yī)院完成抗結(jié)核治療且未出現(xiàn)肝損傷的230例初治肺結(jié)核合并HBV攜帶者作為對(duì)照（記為對(duì)照組）。

本研究經(jīng)江西省胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，審批編號(hào)為（2019）2號(hào)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合初治肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并接受抗結(jié)核治療，同時(shí)乙肝六項(xiàng)檢查結(jié)果中至少乙肝表面抗原（HBsAg）陽性；（2）無其他肝臟疾病，除乙肝標(biāo)志物外其他肝炎標(biāo)志物正常，抗結(jié)核治療前肝功能指標(biāo)正常，人類免疫缺陷病毒（HIV）陰性，彩超檢查未發(fā)現(xiàn)脂肪肝、血吸蟲肝病或肝硬化；（3）無自身免疫性疾病，近半年無激素類藥物或其他免疫抑制藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）抗結(jié)核治療過程中服用了其他肝毒性藥物；（2）合并惡性腫瘤；（3）結(jié)核菌培養(yǎng)或者分子生物學(xué)檢測(cè)提示耐藥結(jié)核病。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《2019年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》中藥物性肝損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，符合下列條件之一者定義為肝損傷：（1）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥5×參考范圍上限（ULN）；（2）堿性磷酸酶（ALP）≥2×ULN，尤其是伴隨著γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平升高或缺乏已知的骨病理學(xué)驅(qū)動(dòng)ALP水平升高的情況下；（3）ALT≥3×ULN，同時(shí)總膽紅素（TBiL）＞2×ULN。

初治肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：初治肺結(jié)核診斷符合中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS 288-2017中的標(biāo)準(zhǔn)。

HBV攜帶者診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中的標(biāo)準(zhǔn)，即血清HBsAg陽性，伴或者不伴HBV-DNA、乙肝e抗原（HBeAg）陽性，但血清ALT和AST均在參考范圍。

1.4 方法 回顧性查閱并收集所有患者的病歷資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、受教育水平、酗酒史、HBeAg（陽性、陰性）、HBV-DNA水平（低拷貝、高拷貝）、預(yù)防性抗HBV治療情況、抗結(jié)核治療方案、合并其他疾病情況、預(yù)防性護(hù)肝治療情況、合并感染情況、肝損傷發(fā)生時(shí)血清白蛋白水平、從出現(xiàn)消化道癥狀到停用抗結(jié)核藥物的間隔時(shí)間、預(yù)后（好轉(zhuǎn)、死亡），其中酗酒定義為每次飲2 500 ml以上啤酒或200 g以上白酒，分析初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的影響因素。

依據(jù)肝損傷組患者預(yù)后情況將其分為死亡亞組和好轉(zhuǎn)亞組，分析初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷后死亡的影響因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的影響因素及抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷患者死亡的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析（如變量是計(jì)量資料，則先將該變量轉(zhuǎn)換為等級(jí)資料后再進(jìn)行回歸分析）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者受教育水平、酗酒史情況、HBeAg、HBV-DNA水平、預(yù)防性抗HBV治療情況、抗結(jié)核治療方案、預(yù)防性護(hù)肝治療情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、BMI、合并其他疾病情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷影響因素的多因素Logistic回歸分析 以初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7個(gè)指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（賦值見表2），結(jié)果顯示，預(yù)防性抗HBV治療、抗結(jié)核治療方案是初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Variable assignments of multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of liver injury in patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis and HBV carriers during anti-tuberculosis treatment

表3 初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of liver injury in patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis and HBV carriers during anti-tuberculosis treatment

2.3 兩亞組一般資料比較 230例初治肺結(jié)核并HBV攜帶者中好轉(zhuǎn)214例，死亡16例。兩亞組患者合并感染情況、肝損傷發(fā)生時(shí)血清白蛋白水平、預(yù)防性抗HBV治療情況、從出現(xiàn)消化道癥狀到停結(jié)核藥物的間隔時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩亞組患者年齡、性別、BMI、酗酒史、HBeAg、HBV-DNA水平、預(yù)防性護(hù)肝治療情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩亞組患者一般資料比較Table 4 Comparison of general data between two subgroups of patients

2.4 初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷后死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析 以初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷后死亡為因變量（賦值：死亡=0，存活=1），以合并感染情況（賦值：是=1，否=0）、肝損傷發(fā)生時(shí)血清白蛋白水平（賦值：≥30 g/L=1，＜30 g/L=0）、預(yù)防性抗HBV治療情況（賦值：是=1，否=0）、從出現(xiàn)消化道癥狀到停結(jié)核藥物的間隔時(shí)間（賦值：≥1周=0，＜1周=1）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，預(yù)防性抗HBV治療、從出現(xiàn)消化道癥狀到停結(jié)核藥物的間隔時(shí)間是初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷后死亡的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表 5。

表5 初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷后死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for death after liver injury in patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis and HBV carriers

3 討論

肝損傷是結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療過程中常見的藥物不良反應(yīng)，特別是結(jié)核病并HBV攜帶者。肝損傷出現(xiàn)后患者常需要中斷治療，易導(dǎo)致結(jié)核菌播散或耐藥菌產(chǎn)生，極不利于結(jié)核病的防控，且部分患者因此出現(xiàn)肝衰竭并導(dǎo)致死亡。目前，對(duì)于結(jié)核病并HBV攜帶者，由于其治療前肝功能正常，是否需要進(jìn)行預(yù)防性抗HBV治療或者優(yōu)化抗結(jié)核治療方案仍有較大爭議。本研究的目的是為了探討肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷的影響因素及對(duì)預(yù)后的影響。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，預(yù)防性抗HBV治療是初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的獨(dú)立影響因素，這一結(jié)果與LUI等［4］研究結(jié)果類似。LUI等［4］研究分析了3 698例肺結(jié)核并HBV感染的患者，發(fā)現(xiàn)接受抗HBV治療的患者因藥物引起肝損傷而住院的風(fēng)險(xiǎn)要比未接受抗HBV治療的患者低，且與肝損傷有關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)也低。同樣，其他研究者也證實(shí)HBV感染是抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的危險(xiǎn)因素［5-9］。本研究結(jié)果還顯示，預(yù)防性護(hù)肝治療與初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷無關(guān)，這與覃紅娟等［10］研究結(jié)果不同，考慮原因可能與納入的研究對(duì)象不同有關(guān)。此外，本研究結(jié)果還顯示，抗結(jié)核治療方案是初治肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明含吡嗪酰胺（PZA）抗結(jié)核治療方案是初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷的另一個(gè)危險(xiǎn)因素，這與劉芳等［2］研究結(jié)果不同，其認(rèn)為抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生與初治、復(fù)治及耐藥方案無關(guān)，考慮原因可能為：（1）研究人群不同，本研究患者為初治肺結(jié)核并HBV感染患者；（2）具體治療方案不同，本研究區(qū)分了方案中是否含有PZA，而劉芳等［2］的研究只區(qū)分初治與復(fù)治，用藥相同但療程不同。

本研究結(jié)果顯示，初治肺結(jié)核并HBV攜帶者的死亡率為6.9%（16/230）。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，預(yù)防性抗HBV治療、從出現(xiàn)消化道癥狀到停結(jié)核藥物的間隔時(shí)間是初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷后死亡的獨(dú)立影響因素，提示對(duì)患者進(jìn)行健康教育十分重要，部分患者用藥后出現(xiàn)消化道癥狀而不知所措，同時(shí)擔(dān)心停藥后影響結(jié)核病的治療，因此建立醫(yī)患及時(shí)咨詢、答疑的“橋梁”十分必要。

《慢性乙肝防治指南（2019年版）》［11］指出，對(duì)于特殊人群合并乙肝，如孕婦、需要化療的腫瘤患者及需免疫抑制治療的患者，均推薦預(yù)防性抗HBV治療。但對(duì)于結(jié)核病并HBV感染的患者卻未提及。目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究［12-15］均表明預(yù)防性抗HBV治療能夠減少結(jié)核病患者肝損傷的發(fā)生，但是對(duì)于預(yù)防性抗HBV治療的療程及HBV-DNA陰性患者是否需要調(diào)整抗結(jié)核治療方案的爭議仍較大。通過本研究結(jié)果可以看出，預(yù)防性抗HBV治療能夠減少肺結(jié)核并HBV攜帶者肝損傷的發(fā)生及出現(xiàn)肝損傷后死亡。此外，還應(yīng)對(duì)此類患者進(jìn)行相關(guān)健康教育，囑其在治療過程中出現(xiàn)消化道癥狀后及時(shí)完善肝功能檢測(cè)，以便發(fā)現(xiàn)肝損傷并及早停用抗結(jié)核藥物。

綜上，預(yù)防性抗HBV治療、抗結(jié)核治療方案是肺結(jié)核并HBV攜帶者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)肝損傷的影響因素，而預(yù)防性抗HBV治療、從出現(xiàn)消化道癥狀到停結(jié)核藥物的間隔時(shí)間是初治肺結(jié)核并HBV攜帶者出現(xiàn)肝損傷后死亡的影響因素，臨床針對(duì)上述影響因素進(jìn)行積極處理和干預(yù)可能是降低肝損傷發(fā)生率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。

作者貢獻(xiàn)：李靜虹、吳于青負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋，撰寫論文，整理數(shù)據(jù)；李靜虹、吳于青、廖永美、劉?負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析：廖永美、劉?負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；吳于青負(fù)責(zé)論文修訂，文章的質(zhì)量控制及審校；李靜虹對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。