腫瘤電場治療及血管抑制劑聯合Stupp治療新診斷膠質母細胞瘤有效性及安全性的網狀Meta分析

蘇東坡，左正瑤，李梅，韓仟，張衛紅，付愛軍，朱軍，陳通*

膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是一種起源于神經膠質干細胞或祖細胞的原發性惡性腦瘤，組織學上以微血管增生和壞死為主要特征。盡管通過手術切除、放療和化療，可使新診斷GBM患者有所獲益，但由于其高度侵襲性和增殖性不可避免地導致了疾病進展［1-4］。近幾年，血管抑制劑聯合Stupp增加了患者獲益，其中血管抑制劑以貝伐珠單抗和西侖吉肽最具代表性［2-4］。但血管抑制劑的毒性作用也增加了不良事件發生率，使全身化療的獲益受到限制［5-6］。不過，腫瘤電場治療（TTFields）這種新興的基于生物電作用的物理療法似乎為GBM患者提供了新的治療選擇。

臨床前研究證明，TTFields聯合替莫唑胺（TTFields+TMZ）可以改善患者的預后［7-12］。且2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準腫瘤治療領域設備—Optune治療復發GBM，隨后2015年FDA又批準TTFields用于治療新診斷GBM［10］。盡管血管抑制劑和TTFields均改善了新診斷GBM患者的預后，但這兩種方法之間還沒有直觀的比較。TTFields方案是否優于血管抑制劑治療尚未可知。網狀Meta分析是傳統Meta分析的擴展，通過一個共同對照組作橋梁，與其他方案進行間接比較。故本研究旨在采用網狀Meta分析評估TTFields、貝伐珠單抗及西侖吉肽聯合Stupp治療新診斷GBM患者的有效性和安全性，同時分析TTFields是否優于其他兩種血管抑制劑方案。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 本研究納入、排除標準基于PICO策略（P為患者，I為干預措施，C為比較，O為結局）。納入標準：（1）患者：年齡>18歲，并經過病理檢查證實的新診斷GBM患者，karnofsky狀態≥50分。（2）試驗組治療方案為貝伐珠單抗、西侖吉肽、TTFields聯合其他治療方案，對照組治療方案為Stupp：替莫唑胺（TMZ）75 mg/m2，最多49 d，同時伴隨放療（每周連續放療5 d，2 Gy/d，總劑量為60 Gy）和TMZ維持治療（150～200 mg/m2，28 d為1個周期，每周期連續治療5 d，共6個周期）。（3）文獻研究類型為隨機對照試驗（RCT），樣本量>30例，并且為該作者發表的最新研究。（4）結局指標：原始文獻中包含下列指標信息：總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）及不良事件發生情況等。

排除標準：（1）研究對象為GBM以外的其他原發或轉移性腫瘤患者、孕婦或哺乳期婦女；患有嚴重血液、心臟、呼吸、肝臟、腎臟、其他顱內疾病及其他全身性疾病史的患者；對放療及化療藥物嚴重過敏的患者。（2）數據不全的文獻。

1.2 檢索策略 全面檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、OVID數據庫，檢索時間為2004-01-01至2020-01-01。 檢 索 式：（glioblastoma OR Malignant Glioma OR glioma OR glioblastoma multiforme）AND（targeted therapy OR immunotherapy OR bevacizumab OR cliengitide OR Tumor-Treating Fields OR TTFields）AND（Temozolomide OR TMZ OR Temodal OR Temodar）AND（drug therapy OR chemotherapy）AND（radiotherapy OR Radiation Therapy OR Radiation Treatment）AND（random OR randomized controlled trial OR nonrandom OR nonrandomized controlled trial），各關鍵詞使用MeSH進行主題詞規范及擴展。人工檢索期刊、參考文獻以及會議論文摘要。

1.3 文獻篩選與質量評估 由兩名接受過專業培訓的評審者，按照檢索策略及納入、排除標準獨立檢索文獻，篩選文獻檢索結果，閱讀全文并采用Cochrane質量評估方法對納入文獻進行質量評估。若兩位評審者不能達成共識，則與第三方協商解決。

1.4 數據提取 閱讀文獻全文，采用Excel軟件建立數據提取表，提取第一作者、國家、發表年份、納入患者例數、年齡、治療方案及結局指標（主要結局指標：OS；次要結局指標：PFS、不良事件發生情況）等信息，文獻中試驗組若包含多種治療方案則單獨提取每一種治療方案進行分析。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3和Stata 13.1統計軟件進行網狀Meta分析。分析納入研究的異質性，若P<0.1且I2>25%，可推斷結果存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，并通過敏感性分析，尋找異質性來源，以消除其影響；若P≥0.1且I2≤25%，則認為異質性較小，采用固定效應模型進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索文獻702篇（693篇來自數據庫，9篇來自人工檢索），閱讀篇名及摘要排除文獻639篇，剩余63篇。閱讀文獻全文，排除不符合納入標準、符合排除標準以及數據庫重復文獻56篇，最后納入文獻7篇［11-18］，見圖1。本研究納入的7篇文獻中，一個三臂試驗被分做兩個兩臂試驗單獨分析。本研究包括7種不同的治療方案〔TTFields+Stupp、貝伐珠單抗聯合替莫唑胺（Bev+Stupp）、貝伐珠單抗聯合伊立替康（Bev+Iri）、貝伐珠單抗聯合伊立替康再聯合替莫唑胺（Bev+Iri+Stupp）、西侖吉肽聯合替莫唑胺（Cilengitide 2次/周+Stupp）、西侖吉肽聯合替莫唑胺（Cilengitide 5次/周+Stupp）和替莫唑胺（Stupp）〕，試驗組和對照組樣本量分別是1 859例和1 566例，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for screening studies

表1 納入文獻基本信息Table 1 Basic information of literature included

2.2 納入文獻質量評價 納入的7篇文獻均采用隨機分組的方法，其中僅2篇文獻采用了盲法，其余均為開放試驗。納入文獻均數據齊全，具有較高質量，其研究結果具有一定的代表性，見表2。

表2 納入文獻質量評價Table 2 Quality assessment of literature included

2.3 異質性分析 本研究分析了6個月OS的異質性，I2=0，P=0.46，提示研究間統計學異質性較小，見圖2。

圖2 新診斷GBM患者6個月總生存期的森林圖Figure 2 Forest plot of 6-month overall survival rates of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma

2.4 一致性分析 在本研究分析中，并沒有直接和間接的數據合并，故不需要進行一致性分析，見圖3。

2.5 網狀Meta分析結果

2.5.1 不同治療方案的網狀圖 圖3網狀圖中，共包括7種不同的治療方案，依次為TTFields+Stupp、Bev+ Stupp、Bev+Iri、Bev+Iri+Stupp、Cliengitide 2 次 /周 + Stupp、Cliengitide 5次/周+ Stupp、Stupp。其中6種治療方案均與Stupp有直接比較，并以直線相連接。但這6種治療方案彼此之間并沒有直接比較，可通過Stupp為橋梁進行間接比較。

圖3 不同干預措施的網狀圖Figure 3 Network chart of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma

2.5.2 主要結局指標 本研究根據秩序圖中不同治療方案的曲線下面積評價各治療方案的有效性。與Stupp相比，其他治療新診斷GBM的方案均改善了患者OS。各治療方案6個月OS排序從高到低依次是：TTFields+ Stupp，Cliengitide 5次 /周 + Stupp，Bev+ Stupp，Cliengitide 2 次 /周 + Stupp，Bev+Iri+Stupp，Bev+Iri，Stupp；1年 OS從高到低排序依次是：TTFields+ Stupp，Bev+Iri，Bev+ Stupp，Cliengitide 2次/周+Stupp，Cliengitide 5 次 /周 + Stupp，Bev+Iri+Stupp，Stupp，見圖4a～b。

2.5.3 次要結局指標

2.5.3.1 PFS 與Stupp相比，其他治療新診斷GBM的方案均改善了患者PFS，見圖4c～d。各治療方案6個月PFS從高到低排序依次是：Bev+Iri，Bev+ Stupp，TTFields+ Stupp，Bev+Iri+Stupp，Cliengitide 5次/周+ Stupp，Cliengitide 2次/周+ Stupp，Stupp；1年PFS從高到低排序依次是：Bev+Iri，Bev+ Stupp，Bev+Iri+Stupp，TTFields+ Stupp，Cliengitide 2次/周+ Stupp，Cliengitide 5 次 /周 + Stupp，Stupp。

圖4 各治療方案秩序圖Figure 4 Rank charts of seven treatment modalities for newly diagnosed glioblastoma by six-month and one-year overall survival rates，and six-month and one-year progression-free survival rates

2.5.3.2 不良事件 本研究納入的7篇文獻均對患者的不良事件進行了描述，但各試驗中評價指標不同，難以統一比較。在STUPP 等［11］的研究中，TTFields+ Stupp對比Stupp并沒有增加系統不良事件的發生率（48% vs. 44%）。兩組患者不良事件的總體發生率、分布和嚴重程度無統計學差異，而TTFields+ Stupp治療組局部皮膚毒性效應的發生率較高。52%的患者觀察到輕度至中度皮膚刺激，2%發生嚴重（3級）皮膚受累。在CHINOT等［13］和GILBERT等［14］的研究中，Bev明顯增加了患者嚴重不良事件，包括血栓栓塞性疾病、高血壓、傷口開裂、出血、胃腸道穿孔等。而HERRLINGER等［15］和CHAUFFERT等［16］的研究中，Bev聯合Iri除增加血栓栓塞性疾病、高血壓、傷口開裂、出血等不良事件外，還增加了惡心、嘔吐等不良事件。在STUPP 等［17］和NABORS等［18］研究中，Cilengitide組較標準治療并沒有增加不良事件發生率。

3 討論

由于Stupp是STUPP等［3］2005年提出并作為指南指導GBM的臨床治療，故本研究檢索了2004-01-01至2020-01-01的文獻，篩選檢索結果后，共納入7篇相關文獻進行網狀Meta分析，以Stupp為橋梁，間接比較TTFields、Bev及Cilengitide聯合Stupp在新診斷GBM患者中的有效性和安全性。

本研究結果顯示，與Stupp相比，TTFields+ Stupp方案分別提高了患者的OS、PFS；同時根據秩序圖排序發現該方案在提高患者OS方面效果最佳，但PFS方面并未優于血管抑制劑方案，可能歸因于目前樣本量較小，故待到相關大樣本、高質量的研究發表后需再次進行探索。此外，在不良事件發生率方面，通過對原始研究分析發現該方案未增加不良事件的發生率。這可能得益于TTFields獨特的治療方法，通過產生低強度、中頻的交變電場，干擾膠質細胞紡錘體纖維的形成，誘導異常有絲分裂來抑制膠質細胞的增殖，延遲膠質細胞放射治療后的DNA修復，增加膠質細胞膜的通透性，增強化療藥物的協同作用。同時也誘導膠質細胞的自噬和壞死，阻礙膠質瘤細胞的遷移和侵襲［7-12］，提高患者的OS和PFS。除此之外，TTFields這種局部治療方法極少累及全身，主要以局部皮膚刺激為主，這可通過局部頭皮清潔、涂抹抗生素或激素藥膏以及更換陣列位置，得以改善，從而進一步增加了TTFields的安全性。但由于這種治療方式的特殊性，每天必須持續佩戴18 h以上，可能會影響患者的依從性，導致療效降低，但可以通過更新設備、減少重量和體積、提升便利性、增加患者依從性。

Bev+Iri、Bev+Iri+Stupp 和Bev+ Stupp這3種治療方案均提升了患者PFS，其中Bev+Iri治療方案最優。這可能由于Bev可選擇性地與血管內皮生長因子（VEGF）高親和力結合，中和VEGF的生物活性，抑制了膠質瘤細胞的增殖［5］。而且研究表明，Bev可縮小復發性GBM病灶、減輕癥狀負擔和腦水腫。而且Iri的代謝產物——拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，可協同烷基化劑作用，并抑制缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）［16］。幾種化療藥物的累積使用，可能有助于延長患者的PFS，但同時也增加了毒性作用及血栓栓塞性疾病、高血壓、傷口開裂、出血、胃腸道穿孔等嚴重不良事件發生率，使全身化療的獲益受限。因而在OS方面，Bev+ Stupp治療方案雖有提升，但較TTFields+ Stupp治療方案差一些。而Bev+Iri和Bev+Iri+Stupp這兩種治療方案較Bev+ Stupp治療方案并沒有明顯優勢，并且Iri增加了惡心、嘔吐等不良事件，聯合Bev增加的不良事件進一步影響了患者治療的有效性和安全性。

Cilengitide標準劑量和強化劑量聯合Stupp均有較好的安全性，但在PFS方面并沒有明顯改善。在OS方面，Cilengitide+Stupp可以改善患者的6個月OS，Cilengitide 5次/周強化劑量優于Cilengitide 2次/周標準劑量。這可能與Cilengitide的 t1/2相關，Cilengitide的 t1/2為 2～4 h［17］，強化劑量給藥可維持較好的血藥濃度，增加藥物療效。但這兩種劑量沒有明顯提升患者1年OS。綜合分析，可能Cilengitide并不適合聯合Stupp治療GBM，但并不代表整合素靶點是無效的，仍可探索更多相關靶點藥物。

總之，從上述各治療方式有效性和安全性指標綜合分析顯示：TTFields、Bev及Cilengitide聯合Stupp均可作為治療新診斷GBM的有效療法。其中TTFields+ Stupp方案相比其他幾種治療方案似乎更加安全、有效。不足的是，在本研究的治療方式中TTFields+ Stupp方案、Bev+Iri方案、Cilengitide 5次/周+Stupp方案和Bev+Iri+Stupp方案，只涉及一項符合條件的試驗，且樣本量相對較少，可能會降低證據力度。而且TTFields是新興的治療方法，具有獨特優勢，但目前在各國的應用有限，尚缺乏多角度、大范圍及更嚴格的臨床試驗探究其有效性和安全性。網狀Meta分析是通過設立納入、排除標準后，收集相關原始研究進行匯總分析，相關高質量、大樣本原始研究的缺乏無疑將會降低證據的支持力度，將待大量相關高質量、大樣本RCT發表后再次進行分析。

本研究分析結果揭示：TTFields+Stupp治療新診斷GBM似乎更加安全、有效，但是否可替代其他幾種治療方案，還需進一步研究論證。

作者貢獻：蘇東坡、陳通進行文章的構思與設計；蘇東坡、李梅、陳通進行研究的實施與可行性分析；蘇東坡、左正瑤進行數據收集、整理；蘇東坡、韓仟進行統計學處理；蘇東坡、李梅進行結果的分析與解釋；蘇東坡撰寫論文；張衛紅進行論文的修訂；付愛軍、朱軍負責文章的質量控制及審校；陳通對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。