合并CKD對腦出血患者血腫變化及預后的影響

吳桐，劉利君，王訓

(安徽醫科大學第二附屬醫院，安徽 合肥 230601)

0 引言

腦出血(Intracerebral hemorrhage，ICH)是一種嚴重的神經系統疾病，發病率排在腦卒中各亞型中的第二位，占所有住院卒中患者的10%～30%，并且有著極高的致死率及致殘率[1]。近年來，越來越多的證據表明慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)與心腦血管疾病密切相關[2-4]。CKD患者往往存在血管硬化、血管脆性增加、血小板功能下降及凝血因子缺乏，這可能導致腦出血后更大的血腫體積及血腫擴大風險，而初始血腫體積、血腫體積的增長以及腦室出血的發展被證明是腦出血患者預后不良的獨立預測因子[5]，CKD可能與腦出血患者預后密切相關。但目前關于CKD與腦卒中關系的研究多集中于急性缺血性卒中，CKD與腦出血血腫體積及臨床預后之間的關系尚不明確。本研究通過觀察合并CKD的腦出血患者的臨床特征及腦出血患者CKD分期與血腫體積的相關性，探討CKD對腦出血患者病情的影響，旨在為臨床上相關患者的診治提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年1月至2020年6月入住安徽醫科大學第二附屬醫院神經內科腦出血患者的病歷資料共203例，納入患者均需符合2014年中國腦出血診治指南中腦出血診斷標準[6]。納入標準：①年齡＞18歲；②入院時發病時間小于24h，且于24h內完善頭部CT及采集血常規樣本；③均接受常規脫水降顱壓、調整血壓、腦細胞保護等治療。排除標準：①繼發性腦出血，包括顱內腫瘤、外傷、動脈瘤、腦血管畸形等引起的顱內出血以及腦梗死出血轉化等；②原發性蛛網膜下腔出血和腦室出血；③入院時存在急慢性感染、腫瘤等及凝血功能障礙者。

1.2 一般資料收集

收集患者人口統計學和臨床資料，入院時登記患者年齡、性別，采集吸煙、高血壓、糖尿病、卒中等病史資料，記錄收縮壓及隨機血糖數值，進行美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)和格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分，收集患者的30天死亡情況。

1.3 頭顱CT檢查及評估

所有患者在入院時立即行頭顱CT檢查，入院48h內復查頭顱CT，對腦出血部位進行影像學評估并計算腦血腫體積。血腫體積的計算采用多田公式[7]，由兩名專業神經科醫師根據頭顱CT結果共同完成。血腫擴大定義為：與初始血腫體積相比，復查血腫體積增長超過33%或增加12.5mL[8]。

1.4 實驗室檢查

入院24h內采集肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血白蛋白、凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、凝血酶時間、中性粒細胞計數、血小板計數等實驗室數據。

1.5 慢性腎臟病診斷標準

CKD診斷標準依據2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)慢性腎病臨床指南[9]，采用腎臟疾病飲食調整研究(MDRD)法[10]計算估測腎小球濾過率(eGFR)，GFR=170×SCr0.999×年齡 -0.176×BUN-0.170×清蛋白0.318×(0.762女性)。eGFR＜60mL/min/1.73m2為CKD組，eGFR≥60mL/min/1.73 m2為非CKD組；CKD病情程度分類標準[9]：eGFR30～60 mL/min/1.73 m2為中度(G3)，eGFR15～30mL/min/ 1.73 m2為重度(G4)，eGFR＜15 mL/min/1.73 m2為腎衰竭(G5)。

1.6 腦出血預后評價

在患者發病90天后進行改良Rankin量表(mRS)評分，出院患者電話隨訪，mRS評分≤2分為預后良好，mRS＞2分為預后不良。

1.7 統計學方法

運用SPSS 17.0對數據進行統計學分析，正態分布計量資料采用±s表示，兩組比較采用t檢驗；非正態分布計量資料采用中位數及四分位間距[M(IQR)]表示，兩組比較采用秩和檢驗。計數資料以例數(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。多組數據間的差異性分析采用單因素方差分析(ANOVA)，相關性分析采用Pearson相關分析。影響因素的分析采用多因素logistic回歸分析。

2 結果

2.1 CKD組與非CKD組患者一般資料與臨床特征的比較

CKD組與非CKD組在年齡、性別組成、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、卒中史、血脂異常率、血小板計數、凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間及出血部位等方面差異均無統計學意義(均P＞0.05)。CKD組與非CKD組在入院時收縮壓、入院時隨機血糖、中性粒細胞計數、纖維蛋白原含量、破入腦室比例、初始血腫體積、血腫擴大比例、NIHSS評分及GCS評分方面存在組間差異，差異有統計學意義(均P＜0.05)。其中CKD組入院時收縮壓、入院時隨機血糖、中性粒細胞計數、纖維蛋白原含量、初始血腫體積、破入腦室比例及NIHSS評分大于非CKD組，GCS評分比非CKD組低。見表1。

表1 CKD組與非CKD組患者一般資料與臨床特征的比較

2.2 CKD分期與入院時血腫體積相關性分析

按eGFR值將CKD分為G3期、G4期及G5期，并分析比較各期之間初始血腫體積大小的差異。結果顯示，G3期患者初始血腫體積明顯大于非CKD組，而G5期患者初始血腫體積明顯大于非CKD組、G3及G4期患者。見表2。

表2 不同CKD分期腦出血患者初始血腫體積的差異(±s)

表2 不同CKD分期腦出血患者初始血腫體積的差異(±s)

注：a與對照組相比，P＜0.05;b與對照組、G3組及G4組相比，P＜0.05。

CKD分期 例數 初始血腫體積(cm3)非CKD 156 16.85±20.43 G3 26 29.39±21.47a G4 12 26.92±23.13 G5 10 51.86±40.66b F值 9.913 P值 0.000

將eGFR值與初始血腫體積行相關性分析，結果顯示eGFR與初始血腫體積呈明顯負相關(r= -0.322，P=0.000)。

2.3 腦出血預后相關因素分析

將發病90天預后作為因變量，經變量篩選，將年齡、合并CKD、破入腦室、入院時血腫體積、入院時收縮壓、入院時隨機血糖、NIHSS評分和中性粒細胞計數納入多因素logistic回歸分析。結果顯示，合并CKD、破入腦室及入院時血腫體積是腦出血預后不良的獨立危險因素(均P＜0.01)。見表3。

表3 腦出血預后的多因素logistic回歸分析

3 討論

慢性腎臟病(CKD)正成為世界范圍內的重大公共衛生問題。據調查，1999年至2004年間約13%的美國成年人患有CKD；而根據2012年的一項全國性研究，我國的CKD患者約有1.17億人。且CKD與高死亡率及心腦血管疾病密切相關[11]。Gilad等[12]的研究顯示CKD是預測急性腦卒中死亡率和預后不良的獨立危險因素，且隨著腎小球濾過率的下降，患者的死亡率和出現嚴重中風的風險升高。慢性腎臟病已被證明與急性腦血管病密切相關，越來越多的人開始關注腦與腎的相關作用，Toyoda等提出了“腦腎綜合征”的概念[13]，而本研究主要觀察合并慢性腎臟病對腦出血患者的影響。

Rakesh等[14]的研究結果顯示預先存在腎功能衰竭的腦出血患者，其出現中-重度殘疾及死亡的概率明顯升高，且存在腎功能衰竭是死亡率升高的獨立危險因素。本研究同樣發現合并CKD的腦出血患者的30天死亡率升高，合并CKD是腦出血預后不良的獨立危險因素。且Vanessa等[15]研究顯示CKD是腦出血死亡率升高及預后不良的獨立危險因素。因此我們認為預先合并CKD的患者發生急性腦出血后，其預后往往更差。而腦出血患者血腫量是患者病情及預后的重要影響因素，Noa等[16]研究發現存在慢性腎臟病的腦出血患者血腫量更大，且腦葉出血的比例更高，預后更差。而本研究結果也顯示CKD組的初始血腫體積更大，出血破入腦室的比例更高，且更易發生血腫擴大，但出血部位卻與非CKD組無明顯差異，這與2016年的一項Meta分析[17]的研究結果是相似的。過去已有研究證實較大的基線血腫體積導致了早期血腫擴張，且血腫擴張是否存在腦室出血與獨立相關[18,19]，但目前關于腎功能不全與腦出血部位相關性的研究較少，還需后續實驗來進一步明確二者關系。本研究還顯示患者的初始血腫體積大小與CKD嚴重程度呈正相關，且G5期患者的血腫體積是要明顯大于其他期的，Kang等[20]的研究結果也顯示G5期患者的血腫更大，且更容易發生血腫擴大。這可能是由于長期透析損傷內皮細胞功能，也可能與血液透析過程中使用肝素抗凝有關。目前關于CKD導致腦出血血腫體積增大的機制現尚不清楚，可能與以下因素相關。首先CKD會導致血管內皮功能障礙和動脈硬化加速，腦血管發生重構，腦血流自動調節功能受損，高血壓狀態下仍保持持續性的高灌注[21]。Danni等[22]的研究顯示eGFR＜60mL/min/1.73 m2的腦出血患者初始收縮壓是升高的，且早期強化降壓治療對于腎功能不全的患者是有獲益的。本研究同樣發現CKD組的入院時收縮壓高與非CKD組，血管結構改變及功能失調所致的血壓變化可能導致了大血腫。另外CKD患者往往存在血小板功能及凝血功能異常，這二者是腦出血患者血腫增長的主要原因[23]。CKD患者細胞內二磷酸腺苷(ADP)和血清素減少會引起血小板功能障礙，升高的血管前列腺素及活化的血友病因子也會導致出血傾向[24]。Kumai等研究發現[25]CKD患者的血漿纖維蛋白原、凝血酶原、d-二聚體和凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物的循環濃度較普通人群更高。本實驗結果也顯示CKD組的纖維蛋白原含量更高，該指標主要反映凝血功能，可能是大出血量導致的應激性升高，其他反應血小板功能及凝血功能的指標CKD組與對照組卻沒有明顯差異，這可能與樣本量較小有關。

本研究顯示CKD組入院時的隨機血糖數值高于非CKD組，腦出血血糖升高主要原因是血腫導致的占位效應會刺激下丘腦產生促腎上腺皮質激素，后者引起皮質醇分泌增加，導致血糖升高。Anubhav等[26]研究結果顯示高血糖與腦出血患者的預后不良相關，這可能與高血糖導致的血腦屏障破壞及相關毒性物質的產生有關，血糖升高可能也是導致CKD組預后不佳的間接原因。既往有研究顯示ICH會導致小膠質細胞在數小時內被激活，進而分泌細胞因子和趨化因子，在12h內促進中性粒細胞和單核細胞浸潤，浸潤的中性粒細胞誘導產生的細胞毒性介質和促炎性細胞因子與神經毒性密切相關[27,28]。本研究顯示CKD組的中性粒細胞計數更高，腦出血后更活躍的炎性反應可能也是患者病情更加嚴重的原因。

本實驗得出結論，合并CKD的腦出血患者入院時血腫體積更大、出血破入腦室比例更高，血腫擴大風險更大，病情更嚴重，且初始血腫體積大小與CKD嚴重程度呈正相關，CKD對腦出血患者的病情轉歸有不良影響。這其中的機制目前可能與血管硬化、血小板及凝血功能和炎性反應有關，未來需要大樣本的前瞻性多中心研究來進一步探討論證。