天智顆粒治療多種精神障礙性疾病療效系統評價和Meta分析

李寶麗，王耀萱，譚月娥，楊東東(通信作者*)

(1.成都中醫藥大學附屬醫院神經內科，四川 成都 614000；2.成都中醫藥大學 碩士研究生2019，四川 成都 614000)

0 引言

在第八版《精神病學》教材中對精神障礙性疾病的定義為：具有診斷意義的精神方面問題，其特征為認知、情緒、行為方面的改變，可伴有痛苦體驗和(或)功能損害[1]。此類疾病在臨床主要分以下兩大類：情感性精神障礙與腦器質性精神障礙。隨著社會發展，人們普遍被來自各方的壓力困擾，情感類精神障礙性疾病的發病趨勢已經不容小覷。而我國老齡化社會的現狀和腦血管病的高發，導致腦器質性精神障礙性疾病也逐漸進入大眾視野；不管是哪一種類型的精神障礙，對患者的日常生活造成的影響以及本身疾病的預后發展都是不容忽視的，因此，找到解決這一類型的疾病更好的方法，也成了當前臨床亟待攻克的難題。

目前臨床上對精神障礙性疾病的治療常用多是綜合性治療，其中主要包括針對情感類精神障礙疾病精神治療和針對由顱腦損傷繼發者的器質性病變治療。方法主要是藥物治療和心理治療的結合，必要時可加上康復理療以促進患者各方面功能的恢復，在藥物治療上最常使用的是抗精神病藥物，雖然這是目前最有效的治療方法，但長期大劑量抗精神病類藥物的使用除有藥物本身副作用外，部分藥物也容易出現繼發性的藥物依賴。因此除了這些治療方案，單獨或輔以中醫藥物治療或一些中醫特色治療以期增加原有治療方案療效，減少抗精神病類藥物用量，往往可以收獲一定的效果。在此研究中，我們篩選了部分精神障礙性疾病，以天智顆粒為實驗用藥，探究天智顆粒對原發性或繼發性的精神障礙疾病的療效。臨床上，天智顆粒多用于治療癡呆相關性疾病。對天智顆粒治療AD作用機制的研究已經相對成熟，但其用于原發或繼發性的精神障礙性疾病的研究價值仍有待挖掘，據此本文將運用Cochrane系統評價對臨床現有的部分以天智顆粒治療精神障礙性相關疾病隨機對照實驗結果進行評價，以進行對天智顆粒治療精神障礙性相關疾病的療效及安全性的評估。

1 資料與方法

1.1 納入標準

目前數據庫中可查閱的已經發表的隨機對照臨床試驗，研究對象為各類型精神障礙性疾病患者，診斷符合《中國精神疾病分類方案與診斷標準》[2]中各種精神障礙性疾病的診斷標準。干預措施：試驗組藥物使用天智顆粒單藥或天智顆粒聯合其他常規西藥，對照組為單種改善精神障礙性或改善腦供血類西藥，保持其他相關基礎治療藥物及輔助治療方法的一致性。本次研究的結局指標如下：臨床有效率，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分。安全性結局：不良事件。

1.2 排除標準

排除不符合納入標準的文獻：包括動物實驗、綜述等非臨床類試驗、重復的文獻以及無法提取、報道有誤數據的文獻。

1.3 文獻檢索流程

計算機檢索各大主要數據庫建庫至2020年06月，主要包括中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫等。以中文檢索詞為“精神障礙性疾病”“抑郁癥”“強迫癥”“情感障礙”“天智顆?！?、英文檢索詞為“metal disorder”“depression”“obsessive-compulsive disorder”“affective disorder”“Tianzhi Granules”為關鍵詞，在主題、題目、摘要、全文等多處進行綜合檢索。除此之外再通過其他多種可用途徑收集可納入文獻。

1.4 文獻篩選流程

以上述檢索流程獲取滿足條件的相關文獻后，導入軟件Note Express排除重復的文獻，先根據納排標準閱讀題目及摘要，排除不符合文獻。再剩余文獻全文獲取，仔細閱讀最終確定是否納入及最終納入的文獻數。

1.5 資料提取

提取資料內容包括以下幾條：(1)納入文獻基本信息(名稱、樣本量、干預及對照措施、療程、結局指標)；(2)隨機對照試驗偏倚風險評價條目(隨機序列生成方法、分配隱藏、盲法設置、不完整結局報告、選擇性結局報告和其他偏倚)；(3)結局指標數據(臨床有效率、HAMD評分)；(4)安全評價數據：不良事件。

1.6 偏倚風險評價

按照Cochrane協作網系統評價員手冊對隨機對照試驗的偏倚風險評估方法(隨機序列的產生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結局評價者盲法、不完整結局報告、選擇性結局報告、其他偏倚)對納入文獻進行文獻質量評價。對應上述條目，若準確報告且設計合理則為低風險偏倚，文獻中無足夠的信息明確判斷相應條目時，則評價為偏倚風險不明，若明確不滿足條件則為高風險偏倚。

1.7 統計分析

采用RevMan 5.3軟件分析本次研究的結局指標。①合并效應量：給出95%可信區間(confidence interval，CI)，結局指標為二分類變量選用相對危險度(relative risk，RR)為統計量，若為連續性變量采用均差(mean different，MD)為統計量。②異質性檢驗：采用I2定量評估研究間異質性大小，當I2≤50%時，釆用固定效應模型進行Meta分析；I2＞50%時，采用隨機效應模型進行Meta分析，并建立亞組分析異質性來源。

1.8 亞組分析

為增加研究合理可靠性，降低研究間異質性，將存在較大異質性的四篇以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)為結局指標的文獻采用隨機效應模型分析，并根據治療療程分成兩個亞組： (1)療程在兩周或兩周以內；(2)療程在兩周以上。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

文獻檢索結果具體見流程圖1。

圖1 文獻納入篩選流程

2.2 納入文獻基礎特征

本研究納入5項文獻均為天智顆粒治療精神障礙性疾病隨機對照試驗，共426例患者，其中試驗組214例，對照組212例，各研究組間研究對象性別、年齡、病程、病情差異均無統計學差異，具有可比性，其中1項報道脫落情況。5項研究均設置為兩組對照，實驗組及觀察組具體特征見表1。

表1 納入文獻的基礎特征

2.3 文獻質量評價

本次研究納入的5篇文獻均提及隨機分組，1項研究使用數字隨機表發隨機分組，其余未說明隨機分組產生方法。所有研究未說明分配隱藏方法。所有研究余均未描述盲法。1項研究報告脫落情況，余無相關說明。所有研究均明確納排標準，所有文獻均無選擇性報告，均未說明其他偏倚來源，納入文獻風險評估結果見圖2。

圖2 納入文獻風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效性分析

(1)有效率：5篇文獻中，有4篇對實驗組與對照組的有效率進行了報道，4個納入的研究不具有異質性(I2=0%)，故采用固定效應模式進行分析。分析結果得出：單獨使用或合用天智顆粒的組別對疾病治療的有效率高于對照組，兩組差異有統計學意義(P＜0.0001)，具體分析見圖3。

圖3 單用或聯合天智顆粒vs其他藥物組對有效率的meta分析

(2)HAMD評分：5篇文獻中，有4篇對實驗組與對照組治療前后HAMD評分的改善情況進行了報道，4個納入的研究具有較大異質性I2=83%，P=0.0005)，采用自由效應模式進行分析，經檢驗顯示異質性主要來源于臨床上治療療程相對較短的研究，因此將4個研究按照療程≤兩周和＞兩周進行了亞組分析。分析結果得出：天智顆粒單用或聯合用藥治療后對HAMD評分有明顯改善，各實驗組和對照組治療后HAMD評分改善差異有統計學意義(P=0.002)。①療程≤2周的亞組只有一篇文獻，但顯示治療后實驗組HAMD評分改善優于對照組，實驗組與對照組治療后HAMD評分改善差異有統計學意義(P＜0.00001)，說明療程≤2周時，使用天智顆粒組改善HAMD評分優于對照組組。②療程＞2周的亞組有三篇文獻，顯示治療后實驗組HAMD評分改善優于對照組，實驗組與對照組治療后HAMD評分改善差異有統計學意義(P＜0.00001)，療程＞2周時，使用天智顆粒組改善HAMD評分優于對照組組，具體分析見圖4。

圖4 單用或聯合天智顆粒vs其他藥物組對改善HAMD評分的meta分析

2.4.2 不良事件

納入的5項研究中僅有2項研究報告不良事件，其中1項研究報告無不良反應發生。1項研究表現為治療組4例惡心、2例頭暈、1例嗜睡、1例睡眠障礙、1例視力模糊、對照組6例惡心、4例頭暈、3例嗜睡、2例視力障礙。由于目前關于天智顆粒治療精神障礙性疾病的不良反應報道文獻數量不足，納入文獻對此的相關說明亦不夠詳細，故本次研究暫不就不良事件得出具體結論，可待檢索到更多高質量相關報道文獻后進一步研究。

3 最終結果討論

精神障礙性疾病目前在臨床發病率較高，發病年齡廣泛，疾病類型多樣，目前臨床用藥相對單一，部分藥物副作用大，對肝腎功等身體機能有不可逆轉的影響。天智顆粒是著名經方“天麻鉤藤飲”化裁，在方中君藥天麻、鉤藤為平肝熄風之經典藥對，夜交藤、朱茯神合用則可安神定志，配以方中其他清熱、補益肝腎的藥物，為治療精神障礙性疾病輔助用藥亦嘗不可；而就現代藥理學研究來說，天智顆?？烧{節中樞神經系統興奮性，抑制過度亢進的神經細胞，減少睡眠時自發活動，加快入睡過程，可以延長睡眠時間，改善驚悸、多夢等癥狀，故可減輕頭痛、頭暈、失眠、煩躁、多夢諸癥狀。還可調節植物神經功能紊亂，高腦組織耐缺氧能力，降低血液黏稠度，降低血脂，軟化血管防止動脈更化，改善自由基，抑制過氧化脂質的生成，防止腦內脂褐質的形成積累。增強人腦的能量代謝，提高人腦神經元的活力，改善記憶力，控制精神行為，達到恢復神經功能的目的[8]。用于改善例如神經衰弱、抑郁等相關的多種精神障礙性疾病的臨床癥狀應當是有所助益的。

從本次研究的結果來看：不論是單獨使用天智顆粒還是聯合目前臨床上已有的常規治療方案，其對于治療精神障礙性疾病的有效率及改善HAMD評分都優于對照組，對于臨床治療精神障礙性疾病有效性是可以肯定的，可作為臨床使用天智顆粒治療某些精神障礙性相關疾病的參考依據。

4 本次研究的不足

由于目前臨床上對于天智顆粒治療精神障礙相關性疾病的隨機對照實驗相對較少，故本次研究可選擇的納入文獻的數量相對缺乏，篩選文獻過程中也可能有所遺漏造成納入文獻的不全面；本次研究最終納入5篇文獻，根據Cochrane偏倚風險評估結果均不屬于高質量文獻，影響本研究的證據強度；一些結局指標分亞組后研究少而樣本量小，無法得出可靠結論；本次納入的文獻對天智顆粒治療精神障礙性疾病的不良反應報道較少，對于天智顆粒治療此類疾病的安全性尚不能進行評價。

基于以上局限性，未來我們也將致力于開展更多相關臨床試驗，嚴格控制偏倚風險，納入更多種結局指標，豐富行為量表、加入中醫證候量表等測評工具，形成高質量文獻，以期做出參考價值更高的天智顆粒治療多種精神障礙性疾病療效系統評價和Meta分析以及藥物安全性評價的結果。