常見外陰陰道炎與高級別宮頸上皮內病變的相關性研究

洪琪琦，劉 偉，石 浩，何沛敏

(1.廣州婦女兒童中心，廣東 廣州 510000；2.汕頭大學醫學院第二附屬醫院，廣東 汕頭 515041)

外陰陰道炎是婦產科門診常見病、多發病，其陰道微生態環境異常，可能有助于宮頸HPV持續感染，進而發展為宮頸鱗狀上皮內病變(cervical intraepithelial neoplasm ，CIN)[1]。本研究通過對比宮頸鱗狀上皮內病變組和宮頸篩查未見異常組的陰道分泌物檢查結果，探討外陰陰道炎與宮頸上皮內病變發病的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料：試驗組：本文通過回顧性分析2015年1月～2018年12月間我院收治的237例行宮頸錐切術，錐切病理診斷高級別宮頸上皮內病變CIN2～3。術前均完成陰道分泌物檢查、高危型HPV分型、宮頸液基細胞學、陰道鏡檢查及活檢。對照組：隨機選取同期我院200例非宮頸病變，高危型HPV檢查為陰性、宮頸薄層液基細胞學涂片(LCT)正常者，并同時行陰道分泌物檢查。試驗組：宮頸鱗狀上皮內病變患者237例，年齡22～54歲，平均(37.68±6.62)歲。對照組：宮頸病變篩查陰性者200例，年齡22～52歲，平均(36.61±7.05)歲。兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：年齡21～65歲；有性生活史；非妊娠期、產褥期、月經期女性；進行檢查之前48 h內無陰道沖洗者；72 h內無陰道放藥、性生活；1個月內未使用抗生素、抗真菌藥者。排除標準：患有全身系統性疾病者：糖尿病、激素治療性疾病等；免疫缺陷疾病者；既往宮頸手術者。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2研究方法

1.2.1陰道分泌物取樣：按常規婦科體檢用不潤滑的一次性擴陰器充分暴露宮頸和陰道，用無菌棉拭子刮取陰道側壁上1/3陰道分泌物較多處取樣送檢，加少許生理鹽水，pH試紙檢測其pH值，涂片鏡檢，觀察清潔度，有無真菌、滴蟲，必要時染色后鏡檢(采用由北京明悟德生物技術公司提供的BV速藍TM檢測細菌性陰道病)。

1.2.2陰道分泌物清潔度：Ⅰ度：上皮細胞滿視野，白細胞0～5/高倍視野，乳酸桿菌多，球菌無；Ⅱ度：上皮細胞1/2視野，白細胞5～15/高倍視野，乳酸桿菌少，球菌少；Ⅲ度：上皮細胞少，白細胞15～30/高倍視野；Ⅳ度：無上皮細胞，白細胞>30高倍視野，乳酸桿菌無，球菌大量。Ⅰ度、Ⅱ度為正常，Ⅲ度、Ⅳ度為異常。

1.2.3常見外陰陰道炎診斷標準： 鏡檢找到芽孢或假菌絲診斷為外陰陰道假絲酵母菌病；陰道毛滴蟲即認為是滴蟲性陰道炎。細菌性陰道病診斷：根據BV速藍TM顯色結果判讀，當此溶液與細菌唾液酸酶發生反應，產生IBX-4050，加入顯色劑NaOH后變成藍色，則可診斷細菌性陰道病；反之，當細菌唾液酸酶缺乏時，加上顯色劑后顯示黃色，提示為細菌性陰道病。

2 結果

2.1陰道分泌物pH值和清潔度比較：兩組陰道分泌物pH比較，試驗組陰道分泌物pH值平均值為(5.48±0.33)，對照組為(5.16±0.33)，差異具有統計學意義(P<0.01)。兩組陰道分泌物清潔度比較，試驗組237例患者陰道分泌物清潔度Ⅲ度～Ⅳ度175例(73.84%)；對照組200例患者中清潔度Ⅲ度～Ⅳ度57例(28.50%)，差異具有統計學意義(χ2=89.531，P<0.01)。見表1。

表1 兩組陰道分泌物pH值和清潔度比較

2.2細菌性陰道病、外陰陰道假絲酵母菌病和滴蟲性陰道炎發病情況：試驗組患有細菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)34例(14.35%)，對照組10例(5.00%例)，兩組之間，差異有統計學意義(χ2=10.463，P=0.001 <0.01)；試驗組患有外陰陰道假絲酵母菌病(vuvovaginal candidiasis,VVC)的22例(9.28%)，對照組10例( 5.00%)，兩組之間對比，差異無統計學意義(χ2=2.932，P=0.087 >0.05)。試驗組患有滴蟲性陰道炎(trichomonal vaginitis，TV)3例(1.27%)，對照組2例(1.00%)，差異無統計學意義(χ2=0.068，P=0.795 >0.05)。見表2。

表2 BV、VVC和TV發病比率[例(%)]

2.3陰道分泌物檢查結果與宮頸鱗狀上皮內病變的二元Logistic回歸分析：細菌性陰道病與宮頸鱗狀上皮內病變無相關關系(P>0.05)；陰道pH值：B=1.907,OR=6.734，95%CI：2.877～15.762，清潔度：B=1.239，OR=3.454，95%CI：0.517～2.616，結果具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 陰道分泌物結果與宮頸鱗狀上皮內病變二元Logistic回歸分析

3 討論

3.1宮頸鱗狀上皮內病變與陰道分泌物pH值、清潔度：正常陰道微生態中，陰道微生物群的優勢菌群是乳酸菌屬，其表達糖原發酵酶，產生乳酸，維持陰道的酸性環境，乳酸菌屬豐度高陰道pH低，可以抑制沙眼衣原體、淋病奈瑟球菌、陰道加德納菌等幾種致病菌的感染[2]。de Abreu AL等發現，沙眼衣原體及淋病奈瑟球菌是與高危亞型HPV清除相關的病原體，通過增加自由基、降低T細胞對HPV敏感性，增加宮頸病變的風險[3]。本次試驗的結果分析中，試驗組陰道分泌物pH值(5.48±0.33)大于對照組(5.16±0.33)，差異具有統計學意義(P<0.05)。陰道分泌物清潔度比較，試驗組陰道分泌物異常Ⅲ度、Ⅳ度的比率(73.84%)較對照組(28.50%)高，差異顯著，有統計學意義(P<0.01)。結果表明陰道分泌物的清潔度與宮頸上皮內病變具有相關性，乳酸菌屬減少，pH值升高，降低了陰道分泌物清潔度。在對陰道分泌物pH值及清潔度進行二元Logistic回歸分析后發現pH值及清潔度結果均顯著，差異有統計學意義(P<0.01)，考慮陰道的pH值高、清潔度異常均會增加患宮頸上皮內病變風險。這與一項2019年度Meta 分析提示陰道微生態失調與HPV持續感染及宮頸上皮內病變的發生具有因果關系的研究結果[4]相符合。目前針對HPV病毒感染無有效藥物；陰道微環境及乳酸桿菌在陰道自身免疫中起到重要作用，因此對于導致陰道微生態異常的常見外陰陰道炎，注重陰道pH值維持在酸性，維持陰道微環境的穩定性及陰道局部免疫力，可以預防和清除HPV感染，從而降低宮頸上皮內病變風險。

3.2常見外陰陰道炎與宮頸鱗狀上皮內病變的相關性：細菌性陰道病病因不明，是因陰道微生態失調，導致優勢乳酸菌屬明顯減少，陰道加德納菌、解脲類桿菌、游動鉤菌屬、人型支原體等微生物過度繁殖的疾病。本組資料分析結果顯示細菌性陰道病在試驗組中的檢出率(14.35%)明顯高于對照組(5.00%)，差異具有統計學意義(P=0.001)；但二元Logistic回歸發現，細菌性陰道病的結果不顯著，差異無統計學意義(P=0.716)。已有研究提示BV可能是宮頸上皮內病變發生過程中的輔助因素，厭氧菌屬生長繁殖，導致乳酸及H2O2下降，分解氨基酸產生胺，陰道pH值難以維持酸性環境 ，局部細胞因子IL-2和IL-12產生[5]和唾液酸酶導致陰道黏膜上皮保護因子受損，陰道局部免疫異常，導致HPV病毒感染的持久性。本研究結果矛盾考慮研究樣本有限，納入回歸分析的數據仍不足。

對于宮頸上皮內病變與外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)的相關性有不同的說法，持續HPV陽性患者中，VVC的檢出率明顯高于HPV轉為陰性的患者[6]。本次研究中，試驗組的VVC檢出率(9.28%)高于對照組(5.00%)，但差異無統計學意義(P=0.087 >0.05)，警示在宮頸上皮內病變患者易發生VVC。

在宮頸癌前病變病因學是否與滴蟲性陰道炎(TV)具有相關性[7]，TV 增加HPV 感染風險，是宮頸病變的繼發感染目前均暫無定論。我國有研究認為TV 為負相關性因素[8]。本研究比較，試驗組TV的患病率1.27%與對照組的1.00%大致相同，差異無統計學意義(P>0.05)，暫時不支持宮頸上皮內病變與TV具有相關性這一結論。

目前研究表明，陰道微生態失調可認為是宮頸癌前病變發展至宮頸癌的輔助因素[9]。常見外陰陰道炎包括BV、VVC和TV，均存在陰道微環境失調，引起了生殖道黏膜上皮細胞骨架蛋白的破壞，加快生殖道黏膜上皮細胞損傷，增加HPV易感性，使病毒在宮頸轉化區的基底上皮細胞定植、繁殖，導致CIN發生；而CIN反過來影響陰道微生態，使陰道感染更易發生，形成惡性循環。本研究結果表明宮頸上皮內病變患者陰道分泌檢查明顯異常，初步提示外陰陰道炎患者陰道微環境的改變與宮頸上皮內病變互相影響，提示臨床注重常見外陰陰道炎的診治，并加強此類患者陰道微環境的維護及宮頸癌前病變的篩查。