恩替卡韋在核苷酸類似物中治療慢性乙型肝炎的療效

劉宗財 駱文靜 孫冠超 郎海洋

【摘要】慢性乙型肝炎目前臨床治療以口服核苷（酸）類似物為主要抗病毒治療手段。恩替卡韋憑借耐藥性率發生低、抗病毒活性強，已經成為臨床治療慢性乙型肝炎首選藥物。本文通過恩替卡韋在慢性乙肝肝炎的藥物治療安全性和有效性等方面與其他近年來臨床常用的核苷（酸）類似物進行深入比較。發現恩替卡韋在耐藥性、不良反應、有效性等方面優于其他核苷（酸）類似物。

【關鍵詞】慢性乙型肝炎；恩替卡韋；療效對比

[中圖分類號]R51 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）07-0049-02

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）是乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus， HBV）檢測為陽性，且病程時間達到或超過6個月的乙型肝炎定義為慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎主要臨床表現為肝區疼痛、腹脹、乏力等，一部分患者還會發展為重型肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌[1-3]。嚴重影響患者的生活質量和生命健康。抗病毒治療已成為延緩慢性乙型肝炎進展的關鍵，傳統抗病毒治療如干擾素和替比夫定等藥物，因其適用范圍以及其不良反應使用受限[4]，無法長期使用。目前臨床以恩替卡韋為首選長期抗病毒治療藥物，隨著恩替卡韋在臨床上的推廣使用以及良好的使用療效，恩替卡韋的藥物治療都在研究與發展。

1 核苷（酸）類似物藥理機制

核苷（酸）類似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]可直接抑制HBV聚合酶的反轉錄酶活性，病毒逆轉錄受阻，病毒核衣殼向受感染細胞核的循環減少，從而達到病毒cccDNA下降作用[5]。恩替卡韋屬于核苷（酸）類似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]其中的一種，其具體屬于環戊基鳥苷類似物。其具體靶點為HBV-DNA 聚合酶、反轉錄酶，有效抑制病毒反轉錄，同時能夠抑制前基因組RNA 逆轉錄復制 HBV-DNA 負鏈，也可在一定程度上抑制正鏈，避免其發生逆轉錄、復制和 DNA 正鏈合成情況，從而阻斷HBV-DNA 的延伸及裝配。其口服后受到磷酸化影響，生成恩替卡韋三磷酸鹽、二磷酸鹽、單磷酸鹽等在人體內有效濃度半衰期相對較長，達到更好生物利用度[6]。由于其作用位點多樣，病毒的基因序列只有同時三個位點突變才成產生耐藥性，因此恩替卡韋不易發生耐藥現象。

2 臨床療效對比

臨床上抗乙肝病毒的核苷（酸）藥物主要分為兩類，一類即核苷類似物，包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等。另一類即為核苷酸類似物，主要為替諾福韋酯、阿德福韋酯等。皆以口服為主。其主要藥理機制皆是作用于HBV的聚合酶區，通過取代病毒復制過程中延長聚合酶所需結構相似的核苷，阻止或終止其復制鏈的延長，從而抑制病毒復制。

2.1恩替卡韋和替諾福韋酯 2017年歐洲肝病研究協會指南推薦優先選用恩替卡韋或替諾福韋酯[7]。這兩者都是臨床指南推薦用藥，皆在治療慢性乙型肝炎有著較低耐藥性和副作用[8]。根據時紅、李向永等開展恩替卡韋和替諾福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎患者的對比分析[9]、尹丹萍和陳春明開展二者對慢性乙型肝炎初次療效研究[10] 以及楊友道，楊潤等對替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎有效性的網狀Meta分析[11]結果顯示：恩替卡韋和替諾福韋酯在治療高病毒載量的慢性乙型肝炎患者療效效果顯著且無明顯差異，且在HBV-DNA、ALT復常率、HBeAg 血清學轉換率、HBeAg 血清學轉陰率等臨床指標衡量有效性方面無明顯差異，且研究隨訪期間患者也未顯出現明顯的耐藥現象及明顯的不良反應，二者安全性無明顯差異。

2.2恩替卡韋和替比夫定 根據王海燕、孫龍梅、鹿汝亮等開展的針對慢性乙型肝炎患者服用藥物長期的安全性和有效性研究[12]，以及廖金瑤，肖藝，黃晶，陳文莉，陳仁開展的研究結果[13]均顯示替比夫定和恩替卡韋之間HBV DNA陰性率和ALT正常化率幾乎一致，但在替比夫定治療的患者中觀察到較高的早期病毒應答率，并且在年輕患者中效果較明顯。臨床若以HBeAg陽性患者的乙肝e抗原血清轉換作為治療終點[14]。研究顯示：替比夫定組的HBeAg血清轉化率為明顯高于恩替卡韋組。長期達24個月隨訪顯示恩替卡韋有著良好的安全性和低耐藥性，而替比夫定長期服用會出現耐藥性以及CK抬高所伴發的并發癥。從以上研究可知，替比夫定具有較高的早期病毒轉化率、HbeAg轉陰率和HBsAg血清轉化率，但是其長期服用會出現耐藥現象以及不良反應。而恩替卡韋的長期服用安全性以及抗耐藥性明顯優于替比夫定，故短期治療替比夫定效果優于恩替卡韋，長期治療還是應以安全性及抗耐藥性較好的恩替卡韋為主。

2.3恩替卡韋和拉米夫定 根據章員良、鄒曉霞等開展的研究顯示，恩替卡韋治療慢性乙型肝炎在快速抑制HBV病毒復制及早期促進ALT復常率明顯高于拉米夫定，初期治療安全性良好[15]。且楊亞群開展的相關研究[16]表明二者長期服用的安全性及有效性幾乎一致，但也有研究表明拉米夫定治療1年后有16%～32%的患者因發生基因變異而對拉米夫定產生耐藥，隨著治療時間的延長，耐藥率顯著增加，服藥五年后耐藥率達69%[17]。從以上研究可以發現，短期服用恩替卡韋和拉米夫定在抑制HBV病毒復制、ALT復常、HbeAg抗原轉陰、HbeAg抗體轉陽都取得較好的效果，二者不良反應皆比較少，安全性幾乎一致，但是服用拉米夫定，其耐藥性會隨服用時間的增加而增加，恩替卡韋在耐藥性方面表現明顯優于拉米夫定。

2.4恩替卡韋和阿德福韋酯 彭金林，吳繼周對慢性乙肝患者開展研究并開展48周的隨訪觀察發現[18]：兩者長期服用均為出現耐藥現象，但恩替卡韋對于慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA轉陰率優于阿德福韋酯組，并且服用阿德福韋酯會有血CK值升并伴隨著其不良反應。除此以外也有文獻表明，主要經腎臟代謝排泄，有著明顯的腎毒性，出現腎功能指標的改變[19]。而服用恩替卡韋則無明顯的血CK值升高及明顯的腎臟毒性，長期服用較為安全。在賴璽杰、連江山、陳澗陽的研究也證實了恩替卡韋抗病毒效果優于阿德福韋酯，不良反應更少，對于慢性乙型肝炎患者服用恩替卡韋預后更好[20]。丁毅最近開展HBeAg陽性慢性乙肝患者采用恩替卡韋和阿德福韋酯單藥治療的效果比較也再次證實了恩替卡韋的安全性和有效性比較優于阿德福韋酯[21]。

3 總結

慢性乙型肝炎是我國常見傳染病，在臨床上慢性乙肝肝炎分為四期即：免疫耐受期、免疫清除期、低復制期、再活躍期。不同分期引發的炎癥及預后結果也不盡相同，臨床用藥治療要根據病人實際病情出發可采取大劑量用藥、聯合用藥、更換用藥等方式等先控制HBV-DNA病毒載量以及促進肝功復常后長期服用單種核苷（酸）類似物以維持低載量HBV-DNA病毒水平延緩慢性乙型肝炎病程。目前來看，長期服用國內外最新慢性乙型肝炎治療指南均推薦恩替卡韋作為長期抗病毒治療首選用藥。從現有的臨床數據以及根據相關文獻[22-23]研究表明：恩替卡韋在抑制HBV-DNA復制，低耐藥性以及安全性等方面綜合優于諾福韋酯、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等藥物。恩替卡韋因此作為長期抗病毒治療藥物被患者所接受，這也提示我們開展藥物研發要考慮藥物長久服用可能產生的耐藥性、安全性問題以及短期和長期治療的有效性，才能更好的達到理想的治療效果。

參考文獻

[1] 董宇. 恩替卡韋對慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者肝功能的影響[J]. 中國合理用藥探索雜志， 2017， 12（14）： 38-40.

[2] 聶振汪， 李榮寬. 恩替卡韋對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能及血清病毒學指標的影響[J]. 成都醫學院學報， 2016， 11（3）： 317-320.

[3] 鐘文洲， 李春蕓. 恩替卡韋對HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者免疫功能的影響分析[J]. 河北醫藥， 2019， 41（6）： 917-919， 924.

[4] 李偉， 張大志. 替比夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者對腎臟功能影響的比較[J]. 中華肝臟病雜志， 2015， 23（6）： 407-411.

[5] Buti M. HBeAg-positive chronic hepatitis B： why do I treat my patients with nucleos（t）ide analogs？[J]. Liver Int， 2014， 34（suppl1）： 108-111.

[6] 萬國靖， 吳蓬， 車麗萍. 恩替卡韋新藥的藥理作用及其抗乙肝病毒的效果評價[J]. 世界新醫學信息文摘， 2019， 19（84）： 187， 192.

[7] European Association for the study of the Liver. Electronic address：easloffice@easloffice. eu. EASL2017clinnical practice guidelines on the management of hepatitis B virusinfection [J]. J Hepatol. 2017. 67（2）： 370-398.

[8] Han SH， Tran TT. Management of chronic hepatitis B： an overview of practice guidelines for primary care providers[J]. J Am Board Fam Med， 2015， 28（6）： 822-837.

[9] 時紅， 李向紅， 朱建蕓， 等. 恩替卡韋和替諾福韋酯治療高病毒載量HBeAg陽性慢性乙型肝炎的對比分析[J]. 中華肝臟病雜志， 2017， 25（10）： 721-725.

[10] 尹丹萍， 陳春明. 替諾福韋酯與恩替卡韋對慢性乙型肝炎初治療患者的療效[J]. 中華消化病與影像雜志， 2018， 8（1）： 15-18.

[11] 楊友道， 楊潤， 尹丹萍. 替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎有效性的網狀Meta分析[J]. 中華醫院感染學雜志， 2018， 28（6）： 831-836.

[12] 王海燕， 孫龍梅， 鹿汝亮， 等. 替比夫定和恩替卡韋在治療高病毒載量乙肝患者的遠期療效比較[J]. 當代醫學， 2019， 25（1）： 70-73.

[13] 廖金瑤， 肖藝， 黃晶， 等. 替比夫定與恩替卡韋對乙型肝炎病毒感染患者的治療療效研究[J]. 中華醫院感染學雜志， 2018， 28（7）： 983-986.

[14] 盧欣偉. 乙肝e抗原與乙肝病毒含量的相關性分析[J]. 中國現代藥物應用， 2018， 12（10）： 73-74.

[15] 章員良， 鄒曉霞， 黃文， 等. 恩替卡韋與拉米夫定初次治療慢性乙型肝炎療效比較研究[J]. 重慶醫學， 2017， 46（33）： 4731-4733.

[16] 楊亞群. 恩替卡韋和拉米夫定治療慢性乙型肝炎的抗病毒作用與安全性研究[J]. 中國實用醫藥， 2018， 13（2）： 109-110.

[17] 徐建明， 李兵， 游紅勇. 恩替卡韋聯合替諾福韋與恩替卡韋聯合阿德福韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎患者療效比較[J]. 檢驗醫學與臨床， 2016， 13（13）： 1788-1791.

[18] 彭金林， 吳繼周. 恩替卡韋和阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效比較[J]. 廣州醫科大學學報， 2019， 36（5）： 758-762.

[19] Bircan Kayaaslan， Rahmet Guner. adverse effects of oral antiviral therapy in chronic hepatitisB[J]. World J Hepatol， 2017， 9（5）： 227-241.

[20] 賴璽杰， 連江山， 陳澗陽. 拉米夫定和阿德福韋酯初始聯合治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者替換為恩替卡韋單藥治療的療效和安全性觀察[J]. 中華肝臟病雜志， 2018， 26（2）： 113-118.

[21] 丁毅. HBeAg陽性慢性乙肝患者采用恩替卡韋和阿德福韋酯單藥治療的效果比較[J]. 中國實用醫藥， 2020， 15（20）： 140-142.

[22] 姜春梅， 張建軍， 劉真真. 慢性乙型肝炎患者應用恩替卡韋的有效性分析 [J]. 中國公共衛生管理， 2019， 35（5）： 673-675.

[23] 彭錦蘭， 何桂林， 匡曉琴. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的有效性分析[J]. 中國處方藥， 2020， 18（8）： 87-88.

基金項目：國家自然科學基金資助項目（編號：31770908）

作者簡介：劉宗財，空軍軍醫大學基礎醫學院學員隊。E_mail：949611156@qq.com

*通信作者：郎海洋，空軍軍醫大學軍事預防醫學系。E_mail：lsealhy@fmmu.edu.cn