苯巴比妥過敏相關(guān)性1型糖尿病

劉樹孝

摘要：目的 ?抗驚厥藥物過敏綜合征（AHS）是一種急性致命性疾病。它的發(fā)生與芳香族抗驚厥藥的芳香氧化物類代謝產(chǎn)物有關(guān)。通常于用藥2～8周后發(fā)生， 而到發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大和內(nèi)臟損害等典型表現(xiàn)出來后才被認識診斷。本文通過個例報道和文獻復(fù)習(xí)，探討苯巴比妥過敏相關(guān)性1型糖尿病（T1DM）的臨床表現(xiàn)、診斷和治療。 方法 ?苯巴比妥過敏相關(guān)性T1DM個例報道和文獻復(fù)習(xí)。結(jié)果 ?1例5歲女童在服用苯巴比妥13天后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、非病毒性肝炎和血清IgE升高，應(yīng)用皮質(zhì)激素和其他抗過敏藥后，病情有所好轉(zhuǎn)，然而在發(fā)病4周左右出現(xiàn)多飲、多尿、脫水和伴陰離子間隙增高（33.3mmol/L）的嚴重代謝性酸中毒（-26.3mmol/L）表現(xiàn)，高血糖（31.2 mmol/L）、高血酮（4.7mmol/L）、高糖化血紅蛋白（7.2%）、低胰島素（4.3mmol/L）和低C肽（0.6mmol/L）確診患兒合并1型糖尿病，加用胰島素替代治療和大劑量丙種球蛋白治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，住院45天后出院，繼續(xù)應(yīng)用胰島素（諾和林30R上午和下午分別為10IU和4IU）。出院隨訪1年病情穩(wěn)定，持續(xù)補充外源性胰島素，出院1個月時復(fù)查高糖化血紅蛋白為7.3%。查閱中英文文獻，僅曾報道有1例與AHS相關(guān)的成人爆發(fā)性T1DM，其抗癲癇藥物為卡馬西平。結(jié)論 ?AHS發(fā)生率很低，但在服用芳香族抗驚厥藥（包括苯巴比妥）患者出現(xiàn)其他原因不能解釋的多臟器損傷時要注意AHS可能，爭取早期應(yīng)用皮質(zhì)激素和大劑量丙種球蛋白，治療AHS患者時要注意其胰島β細胞同時受損可能。這是第一篇關(guān)于苯巴比妥過敏導(dǎo)致兒童T1DM的報道。

關(guān)鍵詞：抗驚厥藥物過敏綜合征;副作用;苯巴比妥;糖尿病;兒童

抗驚厥藥物過敏綜合征（Anticonvulsant hypersensitivity syndrome，AHS）是一種急性致命性疾病。它的發(fā)生與芳香族抗驚厥藥（苯巴比妥、苯妥因和卡馬西平）的芳香氧化物類代謝產(chǎn)物有關(guān)。通常于用藥2～8周后發(fā)生， 而到發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大和內(nèi)臟損害等典型表現(xiàn)出來后才被認識診斷[1～3]。在此，我們報道首例5歲女孩由于苯巴比妥過敏而出現(xiàn)兒童1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM），以對這種罕見臨床疾病有一初步了解。

1 ?病歷摘要

1.1 ?癥狀和體征 ?患兒，女，5歲，因“發(fā)熱和皮疹10余天，浮腫4天，少尿1天”于2005年1月30日入住本院。此前有3個月的癲癇病史，予苯巴比妥（30mg/d）治療，治療13天后出現(xiàn)間隙性發(fā)熱（最高達40.5°C）和皮疹，伴明顯的瘙癢和少許干咳，即停用苯巴比妥。否認有盜汗、關(guān)節(jié)疼痛、腹瀉或呼吸困難等。否認有慢性肝病、外出旅游等。在當?shù)赜枰造o滴青霉素和先鋒霉素類抗生素等治療，療效不佳，卻發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）從93.29 IU/L（1月24日）升高到402.37IU/L（1月27日）。體格檢查發(fā)現(xiàn)心率（102bpm）、呼吸（28bpm）和血壓（80/53mmHg）均在正常范圍。精神軟，由父親抱入病房，口唇稍干，全身性分布有大小不等的紅色斑丘疹，全身非凹陷性浮腫，雙下肢有觸痛，頸部有觸及數(shù)枚約0.5～1.0cm大小的淋巴結(jié)，腋下和腹股溝未及淺表淋巴結(jié)。 咽部充血，脾臟肋下約1cm，肝臟約肋下2～3cm，質(zhì)尚軟，邊緣銳，未有其他異常發(fā)現(xiàn)。

1.2 ?實驗室檢查 ?入院時GPT為379IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）為442IU/L，堿性磷酸酶（AKP）為1034IU/L，總蛋白為53.2g/L，白蛋白為24.5g/L，總膽紅素為16.1μmol/L，直接膽紅素為12.6μmol/L， 5′-核苷酸酶為44.9IU/L，谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶為339IU/L，乳酸脫氫酶（LDH）為745IU/L，羥丁酸脫氫酶（HDBH）為577IU/L， 肌酸激酶（CK）為143IU/L，CK-MB為38.8IU/L，C反應(yīng)蛋白為55mg/L，外周血白細胞（WBC）為19.7×109/L，淋巴分類占39.7%。血清IgE為196.5IU/ml，IgG為11.00g/L，IgA為0.27g/L，IgM為0.82g/L，C3為1.04g/L，C4為0.30g/L。餐后和空腹血糖分別是2.4mmol/L和6.8mmol/L。苯巴比妥斑片試驗陽性。

血清關(guān)于肝炎病毒和HIV檢測正常，其他檢測，如胸片、心電圖、血氣分析和電解質(zhì)、腎功能、血沉、抗O、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、結(jié)核抗體、EB病毒抗體、肺炎衣原體、肺炎支原體、肥大氏反應(yīng)、血培養(yǎng)和尿液分析等均陰性或正常范圍。

入院時腹部超聲（US）顯示肝右葉斜徑（10.3cm）增大，門靜脈直徑（0.6cm）無明顯擴大。膽囊大小3.3cm×0.8cm，壁厚0.76cm。脾臟最大徑和厚度分別為7.0cm和2.6cm。腎皮質(zhì)回聲增強，左右腎大小分別為8.2cm×3.2cm和7.6cm×3.2cm。 腹腔和盆腔積液，無回聲區(qū)最厚處分別為3.0cm和1.7cm。心超示先天性心臟病，室間隔缺損（基底部，直徑1.0cm）。

1.3 ?臨床經(jīng)過 ?入院后即考慮苯巴比妥過敏綜合征，靜脈應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素（琥珀酸氫化可的松0.1g，QD），同時應(yīng)用其他抗過敏藥，如葡萄糖酸鈣針（1.0g，QD），開瑞坦片（5mg，QD）、撲爾敏（2mg， BID）和（或）噻庚啶（2mg，QD）。應(yīng)用維生素C（1.0g，QD）、強力寧（20ml，QD）和谷胱甘肽（0.6ml， QD）護肝。經(jīng)上述治療后，體溫在入院第2天恢復(fù)正常，約1周左右水腫開始消退，在2周內(nèi)消失;1周左右紅色斑丘疹開始隱退，皮疹明顯處開始蛻皮。血清學(xué)檢查也有所好轉(zhuǎn)（住院14天復(fù)查GPT為106IU/L，GOT為49IU/L，總蛋白為76g/L，白蛋白為38g/L，總膽紅素為9.7μmol/L，5′-核苷酸酶為6IU/L，AKP為278IU/L，LDH為501IU/L，HDBH為46IU/L）。腹部超聲示肝脾縮小，腹腔和盆腔積液消失。然而仍有新鮮皮疹反復(fù)出現(xiàn)，瘙癢明顯，抗生素（先鋒霉素類和阿奇霉素）治療下咳嗽無明顯改變。

在入院第16～17天，患兒出現(xiàn)了多飲、多尿，未引起重視。第20天早上發(fā)現(xiàn)患兒精神軟、呻吟、氣促和脫水容貌。動脈血氣分析和電解質(zhì)示伴陰離子間隙增寬的嚴重代謝性酸中毒（pH 6.965，HCO3-3.3mmol/L，SBE-26.3mmol/L，陰離子間隙33.3mmol/L，K+4.7mmol/L，Na+129mmol/L，Cl-97mmol/L），經(jīng)蘇打糾酸1次效果不顯著，陰離子間隙反而上升到37.5mmol/L。再測血糖和血酮分別為31.2和4.7mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）、血胰島素和C肽分別為7.2%（正常范圍）、4.3mmol/L（正常低限）和0.6mmol/L（正常低限），馬上予以胰島素和生理鹽水治療，氣促、呻吟和脫水等表現(xiàn)馬上得到改善。

由于新皮疹仍有出現(xiàn)，在入院第25天我們應(yīng)用了大劑量丙種球蛋白（1.0g/kg），此后病情明顯好轉(zhuǎn)：咳嗽消失，陳舊皮疹出現(xiàn)大量蛻皮（圖1），GPT恢復(fù)正常、無新鮮皮疹出現(xiàn)，無多飲或多尿等，患兒住院45天后出院，出院時皮膚色素仍較深，胰島素應(yīng)用劑量是上午和下午分別皮下注射諾和林30R（30%短效和70%中效的胰島素混合試劑）10IU和4IU。出院后患兒病情穩(wěn)定，1個月后復(fù)查HbA1c為7.3%，眼底檢查未發(fā)現(xiàn)異常，皮膚仍較黑（圖2）。

2 ?討論

AHS在服藥患兒發(fā)生率約為1/1000～1/10000[1]。本例患兒在服用苯巴比妥13天后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、非病毒性肝炎和血清IgE升高，斑片試驗陽性，均符合AHS的典型表現(xiàn)[1，2]，可以確診為苯巴比妥過敏綜合征。當然處理這些典型表現(xiàn)外，白細胞增多或減少、淋巴細胞增多、嗜酸粒細胞增多、凝血功能紊亂、高膽紅素血癥、腎炎、心肌炎、抗利尿激素分泌異常也有報道[3～5]。

值得注意的是本例患兒在發(fā)病4周左右出現(xiàn)多飲、多尿、明顯的脫水伴陰離子間隙增寬的嚴重代謝性酸中毒和高血糖。雖然應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和輸液也可導(dǎo)致血糖升高[6，7]，然而依據(jù)增高的血酮和HbA1c、下降的胰島素和C肽可以肯定患兒患了T1DM，也稱胰島素依賴型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）。查閱中英文文獻，僅曾報道有1例與AHS相關(guān)的成人爆發(fā)性T1DM，其抗癲癇藥物為卡馬西平[8]，這是第一篇關(guān)于苯巴比妥過敏導(dǎo)致兒童T1DM的報道。由于入院時血糖和血氣分析正常、HbA1c 輕度升高、多飲和多尿在入院2～3周才出現(xiàn)，進展迅速，我們推測患兒T1DM與苯巴比妥過敏綜合征有關(guān)。

AHS的發(fā)病機理還不很明了，許多研究認為AHS的多臟器損傷是免疫介導(dǎo)的，特別是藥物特異性的T淋巴細胞[9～11];而T1DM一般也被認為是T淋巴細胞介導(dǎo)的疾病，是Th1和Tc細胞對自身胰島攻擊的結(jié)果[12，13]，因此我們推測藥物引起的免疫異常，特別是T淋巴細胞，在AHS相關(guān)的T1DM中起重要作用，當然嗜酸粒細胞和（或）環(huán)氧化物水解酶解毒功能異常也可能參與致病[14，15]。

本例患兒在停用苯巴比妥后，發(fā)熱仍持續(xù)數(shù)周、肝功能繼續(xù)惡化，在發(fā)病4周左右出現(xiàn)糖尿病表現(xiàn)，而且在典型糖尿病表現(xiàn)出現(xiàn)4天后才被確診，早期診斷和治療對預(yù)防和減輕多臟器損傷十分必要。對于嚴重AHS全身應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素是必要的，在本例患兒治療過程中，直到大劑量丙種球蛋白應(yīng)用后，病情才明顯好轉(zhuǎn)，這提示大劑量丙種球蛋白治療嚴重的AHS是有效和必要的。由于胰島β細胞再生能力差，我們推測該患兒需要終身胰島素替代治療。

總之，雖然AHS發(fā)生率很低，但在服用芳香族抗驚厥藥（包括苯巴比妥）患者出現(xiàn)其他原因不能解釋的多臟器損傷時要注意AHS可能，治療AHS患者時還要注意其胰島β細胞同時受損可能。

參考文獻：

[1]Vittorio CC， Muglia JJ. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med，1995，155： 2285-2290.

[2]Knowles SR， Shapiro LE， Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome： incidence， prevention and management. Drug Saf，1999，21：489-501.

[3]Bessmertny O， Hatton RC， Gonzalez-Peralta RP. Antiepileptic hypersensitivity syndrome in children. Ann Pharmacother，2001，35：533-538.