淺談喹諾酮類抗菌藥物

阮麗雅 金鳳華 王虎軍

喹諾酮類抗菌藥（QA）是吡酮酸類化學合成抗菌藥，具有4-喹諾酮結構。1962年，在合成氯喹時偶然發現其副產品——萘啶酸，為該類藥物最早用于臨床的品種。20世紀70年代，研制了惡喹酸和西諾沙星，但抗菌作用差，口服生物利用度低，可用于治療尿路感染。1974年，在喹諾酮結構中引入哌嗪環后獲得吡嗪酸，抗菌作用較萘啶酸強，具有一定的抗假單胞菌活性，可用于治療尿路感染和腸道感染。1979年，用氟原子和哌嗪環取代4-喹諾酮結構，合成第一個氟喹諾酮類——諾氟沙星，此后又相繼合成一系列氟喹諾酮類衍生物，統稱為氟喹諾酮類。隨著該類藥物臨床廣泛使用，耐藥問題頻現，同時也發現部分氟喹諾酮類藥物具有心臟毒性、肝臟毒性和光毒性等不良反應，致其應用受限。發展新型喹諾酮結構以克服氟喹諾酮類藥物缺點為臨床所急需。近年來，無氟喹諾酮類藥物的出現為解決氟喹諾酮類藥物的缺點提供了全新的選擇。其抗菌譜廣，抑制革蘭陽性菌活性更高和突變選擇性減少，同時安全性更高，更少引起過敏反應和光毒性。目前全球已有 3 個該類藥物上市，蘋果酸奈諾沙星、加雷沙星及奧澤沙星。

喹諾酮類抗菌藥主要作用于細菌DNA螺旋酶，抑制DNA回旋酶和拓撲異構酶IV，干擾細菌DNA復制從而導致細菌死亡。該類藥物抗革蘭陽性菌的活性明顯提高，尤其對常用抗菌藥耐藥的革蘭陰性菌具有較強抗菌活性，同時擴大了抗革蘭陽性菌的活性，除諾氟沙星外，尚有環丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星和培氟沙星等。其療效與第三代、第四代頭孢菌素相似，且具有抗菌譜廣、抗菌作用強、口服吸收好、與其他抗菌藥物無交叉耐藥等特點多應用于由革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體等引起的各類感染性疾病的治療中。

以往的觀點認為，此類藥物主要用于泌尿生殖系統感染、呼吸系統感染、腸道感染、腹腔、膽道、盆腔感染、皮膚軟組織感染、傷寒、副傷寒。現在國內的觀點普遍認為，在國產氟喹諾酮類藥物中，除個別品種外，均系仿制藥，目前說明書中所列適應證遠多于原研藥說明書中所載。如咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、心內膜炎、化膿性腦膜炎等也列為適應證，而此并未見于原研藥的適應證中，但是將此類藥物用于缺乏充足臨床依據的“適應證”，其有效性和安全性均難以預料。聯合用藥和飲食可能對此類藥物的應用產生影響。含鈣的抗酸藥、奶制品和食物對大多數喹諾酮藥物吸收只有輕微抑制，有的甚至無影響，而含鋁、鎂的抗酸藥物、硫酸鐵、硫糖等則對多數喹諾酮藥物吸收有較大抑制。因此，此類藥物可與奶制品、含鈣抗酸藥物同服，建議最好在飯后服用，盡可能避免與硫酸鐵、硫糖、及含鋁、鎂的抗酸藥物聯合使用。此類藥物還可抑制茶堿類、咖啡因及口服抗凝血藥在肝中代謝，使后者容易產生藥物蓄積引起的不良反應。某些心血管系統藥物聯合使用時，會增加低血壓和休克的發生率，因此應避免合用。本類藥與氨基糖苷類聯用可能會加重腎損害，同樣需要避免聯合使用。部分品種會引起血糖異常波動，這一點需要進一步加強研究。

隨著喹諾酮類藥物在臨床上的頻繁使用， 其細菌耐藥性呈蔓延趨勢， 耐藥的細菌種類不斷增多， 耐藥的程度也日趨加重。據報道歐美多見于銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、不動桿菌與MRAS， 東南亞諸國除上述細菌外還有大腸埃希氏菌與痢疾志賀氏菌， 日本則以葡萄球菌與銅綠假單胞菌居多。我國喹諾酮耐藥性發展尤為嚴重， 目前幾乎所有醫院感染常見致病菌均可見到喹諾酮耐藥菌株。革蘭陽性菌對喹諾酮類藥物的耐藥率上升較快， 特別是MRSA對環丙沙星的耐藥率已達到90%～99%， 對氧氟沙星也達到82%;甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌對諾氟沙星的耐藥率已達50%， 腸球菌對環丙沙星的耐藥率達82%。革蘭陰性菌對喹諾酮類藥物的耐藥率增長也很快， 目前耐氟喹諾酮類藥物的大腸埃希氏菌 （FREC） 臨床檢出率達50%～70%以上。而且院外感染與院內感染所分離菌株的耐藥率無顯著性差異， 這與門診病人對喹諾酮類藥物的廣泛使用， 尤其是不合理使用有關。國內喹諾酮類藥物耐藥性可能與農業、漁業、畜牧業廣泛使用此類藥物密切相關。

在人們對喹諾酮類藥物追求高效、速效的同時，喹諾酮類藥物的不良反應也在逐漸增多，甚至有些出現了嚴重后果。喹諾酮類抗菌藥物不良反應主要包括胃腸道反應、中樞神經系統反應、心血管系統反應、變態反應等，比如（1）消化道反應：惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、食欲減退等;（2）變態反應：紅斑、蕁麻疹、皮疹、搔癢等;靜脈輸液時發生較多，所以應密切注意輸液患者的反應;（3）中樞神經系統：頭暈、頭痛、情緒不安、煩躁、失眠、眩暈、重者精神異常、抽搐、驚厥等，常見于用量過大，建議有中樞神經系統病史者，尤其是有癲癇病史的患者禁用或者慎用此類藥。（4）軟骨損傷：損傷主要發生在負重關節上，其中關節受累明顯，典型癥狀是關節疼痛，腫脹僵硬。18歲以下兒童禁用喹諾酮類藥物，由于該類藥物可以通過乳汁分泌，所以孕婦及哺乳婦女禁用。（5）光毒性：是氟喹諾酮類藥物主要的不良反應，所以在使用此類藥物時，要盡量減少戶外活動，避免陽光或紫外線的直接照射。（6）肝腎毒性：一般為一過性谷丙轉氨酶（ALT）升高。（7）糖尿病患者使用此類藥物需密切關注血糖變化，必要時應及時停止使用此類藥物。

筆者認為此類藥物的使用應嚴格掌握適應證、禁忌證、每一品種的特征、制定合理的用藥劑量及療程、考慮個體因素、避免不合理的聯合用藥、減少機體在陽光下暴曬時間、考慮特殊人群，進而防止耐藥性的發生。喹諾酮類藥物目前仍舊是臨床上治療感染性疾病的重要藥物，在其高效、方便的特點下我們還要充分考慮合理用藥，嚴格控制適應癥，謹防藥物濫用的發生，減緩耐藥率的增長，使喹諾酮類藥物在臨床應用中發揮更大的作用。